190930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo [2,3-c] [1,3] benzodiazepin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
val, előnyösén szobahőmérsékleten vagy az utóbbi savval ezalatt, vagy hígított hidrogén-peroxiddal legfeljebb 100 °C-on, rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav jelenlétében folytatjuk le. Végül a találmány szerinti vegyületeket szabad bázisok vagy sók formájában kaphatjuk. Á szabad bázist előnyösen terápiásán alkalmazható sót képző savval vagy ioncserélővel alakíthatjuk megfelelő savaddiciós sóvá. A kapott sót például erős bázissal, például fém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, bázisos sóval vagy kationcserélővei, például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal kezelve alakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá. A terápiásán alkalmazható sókat képező savak például a korábban leírt szerves vagy szervetlen savak. A (I) képletű vegyületek sói, például a pikrátok, a kapott szabad bázisok tisztításában is alkalmazhatók. A bázisokat sókká alakítjuk, a sókat elválasztjuk és ásókból a bázisokat felszabadítjuk. ” Az .új vegyületek szabad formája és só formája közötti szoros kapcsolat miatt a megelőzőekben és a továbbiakban szabad vegyületek és sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. A találmány hasonlóképpen vonatkozik az eljárás módosításaira, amikor a kiindulási anyagot só vagy optikailag tiszta antipód formájában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a korábban leírt különösen értékes vegyületekhez, különösen a (II) általános képletű vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag alkalmazható vegyületekből gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amelyek a hatékony mennyiségű aktív anyagot valamilyen enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal. nádcukorral, manittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval és annak sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal, és/ vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot is tartalmaznak, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőpasztát, zselatint, tragantgumit, metilcellulózt, nátrium-karboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, például keményítőket, agart, alginsavat vagy annak sóját, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeverékeket és adszorpciós szereket, színezőanyagokat, ízesítő- és édesítőszereket tartalmaznak. Injektálható készítmények előnyösen az izotóniás vizes oldatok és szuszpenziók és a végbélkúpok, elsősorban a zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőt, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket adhatunk hozzájuk. A gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben más farmakológiailag értékes anyagot is tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárással állítjuk elő és azok 0,1-75%, különösen 1-50% aktív 5 4 anyagot tartalmazhatnak. 50-70 kg súlyú emlősnek adott egyszeri dózis 18-100 mg hatóanyagot tartalmazhat. A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük a találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül. A példáknál a kitermelés 20-90 tömeg% közötti érték. 1. példa 6,94 g l-{o-[5-metil-3-(l,2,4-triazolil)-metil]-fenilkarbamoil}-4-metil-piperazin, 52 ml foszfor-oxi-klorid és 4,65 g foszfor-pentaklorid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot 125 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük és utána 15,5 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Az elegyet utána szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és hideg vízzel mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal mossuk és az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. A ninhadékot 50 g szilikagélen metilén-klorid-metanol-ammónium-hidroxid (450:50:1) eluenssel kronjatografáljuk, eközben kevésbé poláros komponensként 2-metil-5-(4-metil-lpiperazinil)-llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]benzodiazepint kapunk. A 2-Metil-5-(4-metil-l-piperazinil)llH-l,2,4-triazolo[2,3-c][l,3]-benzodiazepin izopropanolos oldatát ekvimoláris mennyiségű maleinsav izopropanolos oldatával kezeljük, ekkor 206-208 °C olvadáspontú 2-metil-5-(4-metil-l-piperazinil)-llH-1,2,4-triazolo[2,3-c][ 1,3]benzodiazepin-monomaleinátot kapunk. Ez a vegyület annak az (I) általános képletű vegyületnek a sója, ahol a képletben R, és R2 jelentése metilcsoport, R, - Rh = H és -CnH,n- = -CH2CH2-. A, kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2250 ml abszolút etanolt és 1500 g o-nitro-fenilacetonitrilt előre beteszünk egy 22 literes lombikba. A szuszpenziót 5-10 °C-ra lehűtjük és 2,5 órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk az elegybe. A reakcióelegyet egy éjszakán át nitrogénatmoszféra alatt, 10 °C-on keverjük. Utána 16 000 ml dietil-éterrel hígítjuk és 1 órán át keverjük; a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, négyszer mossuk 1000 ml dietil-éterrel és szárítjuk (5 mm Hg/40 °C), ekkor 122-123 °C olvadáspontú (bomlás) etil-2-(o-nitro-fenil)-acetimidáthidrokloridot kapunk. 4,1 g etil-2-(o-nitro-fenil)-acetimidát-hidroklorid 40 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten és 10 perc időtartam alatt 0,38 g nátrium 40 ml etanolban való oldásával készített nátrium-etoxid-oldatot adunk. Az elegyet 10 percen át kevertetjük és szűrjük. A szűrlethez 1,29 g acetil-hidrazidot adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük és etanollal mossuk, ekkor 195-197 °C olvadáspontú N-acetil-o-nitro-fenil-acetamidrazont kapunk. 1,29 g N-acetil-o-nitro-fenil-acetamidrazon és 20 ml etanol elegyét 60 órán át visszafolyatjuk és utána szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterből átkristályosítjuk, ekkor 119-123 °C olvadáspontú 5-metil-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazolt kapunk. 1,67 g 5-metil-3-(o-nitro-benzil)-l,2,4-triazol, 42 mg 10%-os aktív szénre vitt palládium és 15 ml etanol 6 190.930 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
