190915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
1 190.915 2 A találmány tárgya eljárás fájdalomcsillapító hatású új tripeptid-származékok előállítására. Újabban morfinszerű tulajdonságokkal rendelkező endogén vegyületeket vontak ki emlős agyból vagy agyvízből. Ezeket az enkefalinnak nevezett vegyületeket Hughes és munkatársai [Nature 258, 577 (1975)] azonosították, mint a következő szerkezetű pentapeptideket: H-Tyr-Gly-GIy-Phe-Met-OH, H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH. Ezeket a vegyületeket metionin-enkefalinnak, illetve leucin-enkefalinnak nevezik. Habár a metionin- és leucin enkefalinról kimutatták, hogy intracerebroventikulárisan beadva fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki egérben [Buscheret al.. Nature, 261, 423 (1976)], gyakorlatilag semmi hasznos fájdalomcsillapító hatást nem mutatnak parenterális adagolás esetén. Ennélfogva az enkefalinok felfedezése óra sok energiát szenteltek enkefalin-analógok előállítására, abban a reményben, hogy olyan vegyületeket találnak, melyek parenterális vagy szájon át történő adagolás esetén is megnövekedett aktivitással és gyakorlati haszonnal rendelkeznek. Dutta és munkatársai [Life Sciences 21, 559-562 (1977)] beszámolnak bizonyos szerkezeti módosításokról, melyekről azt állítják, hogy megnövelik a hatást. Úgy vélik, hogy a következő módszerek egyikével vagy az összessel együtt az aktivitás növelhető: a) A 2. helyzetben lévő Gly helyettesítése bizonyos D- vagy rt-aza-aminosavakkal; b) A terminális karboxilcsoport átalakítása metilészterré vagy amiddá; c) A 4. helyzetben levő Phe módosítása a-aza helyettesítéssel N-metilezéssel vagy az aromás gyűrű hidrogénezésével. Ezenkívül Roemer és munkatársai [Nature, 268, 547-549 ( 1977)] hasznos módosításként a Met' megfelelő karbinollá alakítását, valamint a Met kénjének szulfoxiddá oxidálását javasolják. Más jelentős szerkezeti módosítást a 4 322 342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölnek. Ez a közlemény az enkefalin analógok aktivitásának és biológiai hozzáférhetőségének növelésére a 2-es helyen vagy D-aminosav-maradék beépítését, a terminális karboxilcsoport amiddá alakítását és az 5-ös helyen lévő aminosav-maradék N- alkilezését javasolja. Kiso és munkatársai [Naturwissenschaften, 68 210-212 (1981)] karbinollal végződő tetrapeptideket írnak le, például Tyr-D-Ala-Gly-Phe-OL, Tyr-DMet-(0)-Gly-Phe-0L és rokon szerkezeteket. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, fájdalomcsillapító hatású vegyületek előállítására. Ezek a vegyületek az enkefalin tetrapeptidek analógjai, melyekben a C-terminális aminosavat metil-vagy etil-ketonnal helyettesítjük. Az (I) általános képletű tripeptid-származékokban vagy azok farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóiban R jelentése hidrogénatom, R, jelentése hidrogénadom vagy 1-3 szénatomszámú primer alkilcsoport, és Z jelentése metil- vagy etilcsoport. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű, megfelelően védett peptidről a védőcsoportot vagy védőcsoportokat a peptidi.émiában ismert módszerekkel lehasítjuk, és kívánt esetben egy kapott szabad tripeptid-származékot farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítunk. A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sók. idetartozhatnak szerves és szervetlen savaddíciós sók, például a sósav, kénsav, szulfonsav, borkősav, fumársav, hidrogén-bromid, glikolsav, citromsav, maleinsav, foszforsav, borostyánkősav, ecetsav, salétromsav, benzoesav, aszkorbinsav, p-toluol-szulfonsav, benzol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav vagy propionsav sói. Az előnyös tulajdonságú savaddíciós sók a hidrokloridok, acetátok vagy tartarátok. A fenti sók bármelyikét hagyományos módszerekkel készítjük. A találmány szerinti vegyületek lényeges tulajdonsága a sztereokonfigurációja. Kényelmi szempontból a találmány szerinti tetrapeptidek aminosav-maradékait a terminális aminofunkciót hordozó maradéknál kezdve egymás után számozzuk. Az 1-es helyből a 4- es felé haladva az aminosav-maradékok kiralitása L. D. semmi és L. A 3-as helyen levő maradék egy glicin egység, így ennek a maradéknak nem létezik kiralitása. Az R, „1-3 szénatomszámú primer alkil" kifejezés alatt metil-, etil- és n-propil-csoportot értünk. Az (I) általános képletű vegyület 4-helyzetében levő csoport nem aminosav-maradék, hanem az L-fenilalaninnak megfelelő keton. Az így meghatározott, és a molekula megmaradó részéhez -NR,-en keresztül kapcsolódó csoport 2-oxo-l-benzil-propil- vagy 2- oxo-1-be nzil-butil-csoport. A következő, általában jól ismert és a szakterületen alkalmazott rövidítéseket használjuk: Abu - «-aminovajsav Alá - alanin Cys - cisztein Cys(Me) - S-metil-cisztein Cys(Me)(0)-(S-metil)-cisztein-szulfoxid Gly - glicin Gly(Al) - allilglicin Gly(Cp) - ciklopropil-metil-glicin Hse - homoszerin lie - izoleucin Leu - leucin Met - metionin Met(O) - metionin-szulfoxid Nie - norleucin Nva - norvalin Phe - fenilalanin Ser - szerin Ser(Me) - O-metilszerin Thr - treorin Tyr - tirozin Val - valin Ac - acetilcsoport AcOMe - acetoxi-metil-csoport AI - allilcsoport Cp - ciklopropil-metil-csoport Me - metilcsoport Et - etilcsoport Ip - izopropilcsoport Pr - «-propílcsoport OMe - metoxiesoport 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
