190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására
7 190.907 8 (1. táblázat folytatása) Példaszám Y Kapott só Op. °C Kiindulási vegyület + átkristályosításhoz használt oldószer Analízis % (az elméleti eltérések zárójelben vannak) C H N 8 (ag) képletű csoport HCI -1.5 H,0 kinolin-2-karboni!klorid 59,3 5,4 13,9 238-239 °C EtOH/MeOH 1:1 (59,2 5,8 13,8) 9 (ah) képletű csoport HCI - 0.5 H,0, Piperonoilklorid 57,2 5,4 11.6 300-301 °C MeOH (57,3 5,4 11,6) 10 (ai) képletű csoport HCI p-FIuor-benzoilklorid hexán 58,5 5,7 12,3 274 °C IPA (59,1 5,4 12,5) 11 (aj) képletű csoport HCI ■ H,0, kromán-2-karbonil-kIorid, 59,6 5,9 11,2 251-252°C IPA (59,7 6,2 11,1) 12. példa 12) reakcióvázlat 1,1 g fenil-izocianátot adunk 0,72 g 4-amino-6,7- dimetoxí-2-(piperazin-l-il)-kinoIinnak 25 ml kloroformmal készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertetjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot metanol-kloroform eleggyel felvesszük, majd éteres sósavoldattal kezeljük. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél segítségével; az eluáláshoz metílén-kloridot, majd kloroform és metanol elegyét használjuk. A kapott anyagot metanol-éteT eiegyból kristályosítjuk át; így 0,18 g 4-amino-5,7-dimetoxi-2-[4-(N-fenilkarbamoil)-piperazin-l-il]- kinolín-dihidrokloridot kapunk. Op.: 235 °C. 2. táblázat A (I) általános képlethez tartozó (I") általáros képletű vegyületek Anaiízís% (az elméleti eltérések zárójelben vannak) C H N 54,0 6,8 16,7 (54,5 7,0 16,7) 59,8 6,1 14,9 (60,3 6,2 15,3) 58,3 6,7 17,8 (58,6 7,0 18,0) Példa- Kapott só Op. °C Kiindulási vegyület átkristályoszám sításhoz használt oldószer 13-CHX’HX'H, HC11,5H20 200 °C (bomlás) n-propil-izocianát, MeOH/EtjO 14-CH,C„HS HCI, Benzil-izocianát, 269-270°C izopropilalkohol 15-CH,CH=CH, H,0, Allil-izocíanát, 178-181 °C (bomlás) EtOAC/CH2Cl,)hexán Analízis: C22H25N50,2HC1 Számított: C: 55,Ó, H: 5,7, N: 14,6; Talált: C: 55,1, H: 5,7, N: 14,7 20 13-15. példa A 12. példában leírtak szerint járunk el, a megfelelő R2NCO általános képletű izocianátot alkalmazzuk; a kapott terméket a 2. táblázatban megadott ol- 25 dószerből kristályosítjuk át. A 13. példa esetében kromatográfiai alkalmazása nem szükséges, a 14. és 15. példa vegyületeínek előállításánál a reakcióelegyet a 16. példában megadottak szerint tisztítjuk, azaz a szabad bázist kromatog- 30 rafáljuk (16. példa), majd sósavas sóvá alakítjuk. 16. példa 16) reakciővázlat 0,25 g (amino-metil)-ciklopropán-hidroklorid és 50 0,61 g trietíl-amint 15 ml foszforpentoxidon szárított kloroformban oldunk. Ezt az oldatot keverés közben foszgénnek toluollal készült oldatához csepegtetjük -40 °C hőmérsékleten (12,5% 2,6 ml). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmele- 55 gedni, majd 1/2 óra hosszat kevertetjük. A felesleges mennyiségű foszgént nitrogénárammal elűzzük, majd 0,3 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l-il)kinolinnak 30 ml foszforpentoxidon szárított, kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá 10 °C hő- 60 mérsékleten; ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük 10 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatot adunk az elegyhez, majd a kloroíormos fázist elkülönítjük. A vizes fázist kloro-J , cc formmal extraháljuk; a szerves fázisokat egyesítjük, 03 vízzel mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), majd vákuumban betöményítjük. A maradékot ezután metilén-kloriddal felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (85 g Merc 9385); eluálószerként metilénklorid és metanol 100:0 —»85:15 arányú elegyét használjuk. A tisztított termék metilén-kloridos oldatát éteres sósavval kezeljük, majd vákuumban betöményítjük; a maradékot izopropanolból átkristályosítjik; ily módon 165 mg 4-amino-2-[4-(N-ciklopropiI- iretil-karbamoil)-piperazin-l-il]-6,7-dimetoxi-kino lin-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op.: 220-223 °C. Analízis: C,„H,7N,03 • HC1 • 0,5H2O Számított: C: 55,7, H: 6,8, N: 16,3; Talált: C: 55,6, H: 6,5, N: 16,4 17. példa 17) reakcióvázlat 1,26 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(piperazin-l-il)-ki-5
