190907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált-4-amino-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok előállítására
1 190.907 2 A találmány tárgya, eljárás az új (I) általános képlett! 4-amíno-6,7-dimetoxi-kinolin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. A vegyületek a kardiovaszkuláris rendszer szabályozóiként hasznosíthatók, elsősorban a magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletben R jelentése -N(C,C4 alkil), képletű csoport, piperidino-, 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinol-2-il-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport - a képletben Y jelentése hidrogénatom, fenil-, benzil-, továbbá 2 vagy 3 nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos csoport, ahol a heterociklusos csoport egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy 1^1 szénatomos alkoxi- vagy mono(l-4 szénatomosjalkil-amino- vagy di( 1—4 szénatomos)alkil-amino-, fenoxi-, N-metil-N-(3-6 szénatomos)cikloalkil-csoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, ahol a heterociklusos gyűrű egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva; és ahol a heterociklusos gyűrű a piperazinil-csoport nitrogénatomjához szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy Y jelentése -COR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, sztiril-, naftil-, kinolincsoport vagy 1-2 oxigénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy benzolgyűrűvel van kondenzálva, és a heterociklusos vagy benzolgyűrű szénatomon keresztül kapcsolódik a -CO-csoporthoz, vagy -CONHR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, benzil-, (2-4 szénatomos) alkenil-metilvagy 3-6 szénatomos cikloalkil-metilcsoport, vagy-COOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsport, 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely az a szénatomtól eltérő szénatomon hidroxicsoporttal van helyettesítve, vagy 2-4 szénatomos alkenil-metil-csoport. Az alkil-, alkoxi- és alkenilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek; előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok. A gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sókat nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő anionokat tartalmazó savakkal képezzük, így sósavval, hidrogénbromiddal; megfelelőek a szulfáttal, hidrogénszulfáttal, foszfáttal, hidrogén-foszfáttal, ácetáttal, maleáttal, fumaráttal, szukcináttal, laktáttal, tartaráttal, citráttal, glükonáttal vagy p-toluol-szulfonáttal képzett sók. ■ , R' jelentése célszerűen egy (b), (c), (d), (e) vagy (f) képletű csoport, továbbá fenil-, p-fluor-fenil-, metil-, ciklopentil-, sztiril-, 2-naftil- és 2-kinolil-csoport. 2 Az R2 jelentésére példaként említjük meg a fenil-, ciklopropil-metil-, benzil-, n-propil- ésallil-csoportokat. R3 jelentésére példaként említjük meg a metil-, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3),(0H) , p-fluor-fenil-, benzil- és -CH2C(CH3 = CH2-csoportokat. Amennyiben Y jelentése nitrogénatom tartalmú heterociklusos csoport, célszerűen a (h)-(v) képletű csoportok jöhetnek figyelembe. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 1. valamely (II) általános képletű N-(lR-szubsztituált etilidén)-2-ciano-4,5-dimetoxianilint ciklizálunk, a műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti. A ciklizációt egy Lewis-sav jelenlétében végezzük, így például cink-kloriddal; vagy egy bázissal, lítiumdiizopropil-amiddal (LDA). Cink-kloridot alkalmazunk előnyösebben abban az esetben, ha R jelentése 6,7-dimetoxi-tetrahidroizokinolil- vagy N-aralkil-piperazino-csoport. A reakciót cink-klorid jelenlétében úgy végezzük, hogy a reakcióban résztvevő komponenseket, célszerűen egy szerves oldószerben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, szerves oldószerként szerepelhet dietil-acetamid vagy kloroform elegye; a forralást 1-4 óra hosszat folytatjuk. Az LDA-val végzett reakciót általában alacsony hőmérsékleten, így például -70 °C hőmérsékleten, egy megfelelő szerves oldószerben végezzük; oldószerként figyelembe jöhet tetrahidrofurán; ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. Némely esetben, amikor LDA-t alkalmazunk, a reakció teljessé tételéhez a forralás elengedhetetlen. A kapott terméket ismert módon különítjük el és tisztítjuk. A (II) általános képletű vegyületek előállítását a B) és C) reakcióvázlat szemlélteti. a) azon vegyületek előállítását, ahol R jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R helyettesítetlen piperazinil-csoportot nem jelenthet (Y ^ H), a B) reakcióvázlat szemlélteti; b) azokat a vegyületeket, ahol R jelentése helyettesítetlen piperazinil-csoport, a C) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. 2. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport, a megfelelő 4-benzil-piperazin-l-il-vegyület debenzilezésével állíthatjuk elő. A műveletet szokásos módon, így például hidrogén és palládiumos aktívszén-katalizátor segítségével végezhetjük. 3. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -COR'-csoport, a D) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A képletben Q jelentése egy könnyen leszakadó csoport, előnyösen klóratom. A műveletet ismert módon végezzük. Abban az esetben, ha Q jelentése klóratom, savmegkötőszerként egy tercier amin jelenléte, mint például trietilamin, kívánatos. Általában nem szükséges hőkezelést alkalmazni. A reakcióban résztvevő komponenseket megfelelő oldószerrel, így pl. kloroformmal 5- 10 °C hőmérsékleten 1-2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kapott terméket ismert módon elkülönítjük. 4. Az Y szubsztituens helyébe -CONHR2-csopor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
