190904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbaciklin vegyületek előállítására
15 a címben nevezett vegyület 82 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3410, 2955,1741, 976/ cm. 14. példa (5Z)-(l6RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-karboxamid 185 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I, (lásd 1. példa) 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on 60 mg trietil-amint és 80 mg klórhangyasav-izobutil-észtert adunk. 30 perc múlva 15 percig száraz ammóniagázt vezetünk a reakcióelegybe. 2 órán át 20 °C-on állni hagyjuk, citrátpufferrel (pH=5) hígítjuk, etilacetáttal többször extraháljuk, az extraktumot nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen diklór-metén-1-5% izopropanol oldószereleggyel végzett kromatografálása után a címben nevezett vegyület 135 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600,3510,3410,2953,1668, 976/cm. 15. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxipropil)-amid 345 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18.19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I:-l,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t 5 ml acetonban oldunk és 0 °C-on 74 mg trietilamint és 100 mg klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. 20 perc múlva hozzáadjuk 574 mg l-amino-2,3-dihidroxipropán 10 ml acetonnal készült oldatát, 10 ml acetonitrilt, és 1 órán át 20 °C-on keverjük. Vákuumban besűrítjük, 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 18 órán át20°C-on 10 ml ecetsav/víz/ tetrahidrofurán 65:35:10 arányú elegyével keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Diklór-metán/5-20% izopropanol eleggyel a címben nevezett vegyület 253 mg-ját eluáljuk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3390, 2931, 1642, 976/ cm. 16. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-acetilamid 265 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztagIandin-I2-ll,15-bisz(tetrahidropiraniléter) (lásd 1. példa) 8 ml acetonitrillel készült oldatához 20 °C-on 65 mg trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 48 mg acetil-izocianát 5 ml acetonitrillel készült oldatát. 20 °C-on 2 óra elteltével vákuumban bepároljuk, 100 ml citrátpufferrel (pH=5) hígítjuk, éterrel extraháljuk, az extraktumot egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoportok lehasítására a maradékot 10 ml 65:35:10 arányú etil-acetát/víz/tetrahidrofurán eleggyel éjszakán át Keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán-1% izopropanol oldószereleggyel kromatografáljuk. A címben megnevezett vegyület 105 mg-ját kapjuk meg színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3405,1707,972/cm. 17. példa (5Z)-(16RS)-5-F!uor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- ietradehidro-6'a-karba-prosztaglandin-I2-(4-fenil)-fenacil-észter 15 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19, 9-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t 3 ml aceíonban oldunk, 87 mg «-bróm-4-fenil-acetofenont és 1 ml trietil-amint adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten argongáz alatt keverjük. 200 ml étert adunk hozzá, kétszer, egyenként 10 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A tisztítást szilikagél lapokon, preparatív rétegkromatográfiával végezzük, az előhíváshoz diklór-metán/10% izopropanol oldószerelegyet használunk. A címben nevezett vegyület 152 mg-ját nyerjük olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600,2938,1740,1702,1601, 974/cm. 18. példa (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- mradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-lrisz(hidroximetil)-aminometán-só 208 mg (5Z)-(16RS)-5-Fluor-16-metiI-3-oxa-18,18, 19,19-tetrahidro-6-karba-prosztaglandin-I2 35 ml acetonitrillel készült oldatához 68 °C-on 0,2 ml vízben 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt adunk. Keverés közben hagyjuk lehűlni, 16 óra múlva az oldószerről dekantáljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk. A címben nevezett vegyület 192 mg-ját izoláljuk viszkózus olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3500 (széles), 2935, 1708 (izéles) cm-1 (KBr). 16 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü - mely képletben F, jelentése -OR, általános képletű csoport, ahol F2 jelentése hidrogénatom, 1-4szénatomosal-kilcsoport, -CH2-C(=0)-bifenilil-csoport vagy R, jelentése olyan -NHR, általános képletű csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy dihidroxi-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport, W jelentése-CFI(OH)-csoport, D jelentése egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2 szénatomos alkiléncsoport vagy 1,1-ciklobutilidén-metilcsoport, E és A jelentése -CH=CH- vagy -C=C-csoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése hidroxilcsoport -karbaciklin-származékok, és abban az esetben, ha R2 9 190.904 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
