190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
17 190.902 18 oxi)-3-benzazepin, 4,1 g (0,046 mól) klór-metil-ciklopropán, 8,4 g (0,10 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 85 ml DMF-ben készült elegyét 75-80 °C hőmérsékleten tartjuk öt órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, nagy vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat vízzel elkeverjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumkloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 7 g olajat etilacetátban oldjuk, és rugalmas csőbe töltött száraz szilikagél oszlopra visszük. Eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Amikor az eluens az oszlop alját eléri, a szétvált sávokat láthatóvá tesszük, és az oszlopot a frakcióknak megfelelően feldaraboljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 6 g olajat desztilláljuk, így 3,5 g olajat nyerünk, melyet éteres hidrogén-bromiddal hidrogén-bromidsóvá alakítunk, és 25:1 arányú etil-acetát-metanol elegyből azonnal átkristályosítjuk. 14%-os hozammal 1,4 g 3-ciklopropiI-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-hidrogénbromidot nyerünk, mely 198-198,5 °C-on bomlik. Elemi analízis a C,,H2,F,NO • HBr képlet alapján: számított: C% = 57,02, H% = 5,24, N% = 3,17; talált: C% = 56,78, H% = 5,16, N% = 3,10. 18. példa a) 3-(Ciano-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifíuormetil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása 16 g (0,052 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifIuor-metil-fenoxi)-3-benzazepin, 8 g (0,010 mól) klór-acetonitril és 17 g (0,20 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 125 ml DMF-ben készült elegyét 2,5 órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott 18 g olaj petroléterrel eldörzsölve megszilárdul. Ily módon 92%-os hozammal 16,5 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 125-129 °C. Az anyagot hexánból átkristályosítjuk, 134-135 °C olvadáspont 3-(ciano-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(ptrifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk. Elemi analízis a C|9H17F3N20 képlet alapján: számított: C% = 65,88, H% = 4,95, N% = 8,09, F% = 16,46; talált: C% = 65,56, H% = 4,91, N% = 7,96, F% = 16,03. b) 3-(2-Amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-tri}luormetil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalát előállítása 100 ml THF-ben oldott 16 g (0,046 mól), a 18a) példa szerinti eljárással előállított 3-(ciano-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint hozzácsepegtetünk 7,2 g (0,19 mól) lítiumalumínium-hidrid 100 ml THF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet 20 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet éterrel meghígítjuk, szűrjük, majd nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott 14 g olajból 3 got az 1. példa szerinti eljárással dioxalátsóvá alakítunk. 4,5 g 160-165 °C-on bomló anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből átkristályosítva 2,3 g 3-(2-amino-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dioxalátot kapunk, mely 173-174 °C-on bomlik. Elemi analízis a C19H,,F3N20 - 2(C02H)2 képlet alapján: számított: C% = 52,07, H% = 4,75, N% = 5,28;. talált: C% = 51,67, H% = 4,75, N% = 5,31. 19. példa 7,8-Dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-oxalát előállítása 50 ml DMF-ben oldott 9 g (0,040 mól) 7,8-dimetoxi-l-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 2,4 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió (0,048 mól) 10 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet 70 °C-on 1 órán át keverjük, majd 50 °C-ra hűtjük, és 10 ml DMF-ben oldott 8 g (0,048 mól) p-fluor-benzo-trifluoridot adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat vízzel elkeverjük, és etil-acetát, étereleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, majd az 1. példában ismertetett eljárással oxalátsóvá alakítjuk. 55%-os hozammal 10 g terméket nyerünk, mely 110 °C-on bomlik. Ezt a terméket 20:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, 143-144 °C-on bomló 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin-oxalátot kapunk. Elemi analízis a Cl9H2llF3N03 • (C02H), képlet alapján: számított: C% = 55,14, H% = 4,85; talált: C% = 55,00, H% = 5,17. 20. példa a) 7,8-Dimetoxi-3-etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metiI-fenoxi)-3-benzazepin előállítása 5,5 g (0,015 mól) 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidrol-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 1,7 g (0,017 mól) trietil-amin 70 ml kloroformban készült, hűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 20 ml kloroformban oldott 1,0 g (0,017 mól) etil-klór-formiátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, nátrium-kloriddal telített vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal, majd még kétszer nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd szárazra pároljuk. 76%-os hozammal 5,0 g terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 120 °C. Az anyagot hexánból kétszer átkristályosítva 130-131 °C olvadáspontú 7,8-dimetoxi-3-etoxi-karbonil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk. Elemi analízis a C22H24F3N05 képlet alapján: számított: C% = 60,13, H% = 5,51; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
