190902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-oxi-2,3,4,5-tetrahidro- 3-benzazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására 190905- 190905-
6. példa l-(m-Trißuor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-bromid-előállítása 90 ml DMF-ben oldott 8,0 g (0,049 mól) 1-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint szobahőmérsékleten hozzáadunk hexánnal kétszer mosott 2,9 g 50%-os olajos (98%) nátrium-hidrid-diszperzió (0,059 mól) 25 ml DMF-ben készült szuszpenziójához. Az elegyet 45 °C-ra melegítjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 20 ml DMF-ben oldott 9,3 g (0,056 mól) mfluor-benzo-trifluoridot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítj-uk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, és a kapott 9,5 g olajat éterben oldjuk, majd éteres hidrogénbromid hozzáadásával hidrogén-bromid-sóvá alakítjuk. 38%-os hozammal 4,0 g terméket kapunk, mely 109-110 °C-on bomlik. Ezt az anyagot 25:1 arányú etil-acetát, metanol elegyből kétszer átkristályosítjuk, így 111 °C-on bomló l-(m-trifluor-metil-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-hidrogén-bromidot kapunk. Elemi analízis a Cl7Hl(]F3NO • HBr képlet alapján: számított: C% = 52,59, H% = 4,41, N% = 3,61; talált: C% = 52,44, H% = 4,24, N% = 3,39. 7. példa l-(m-Klór-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin előállítása 6,5 g (0,024 mól), a 4. példa szerinti eljárással előállított l-(m-klór-fenoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepin és 2,8 g (0, 028 mól) trietil-amin 75 ml kloroformban készült, lehűtött oldatához lassan hozzácsepegtetünk 10 ml kloroformban oldott 3,0 g (0,028 mól) etil-klór-formiátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, éjszakán át-körülbelül 16 órán át-keverjük, majd bepároljuk, és a kapott olajat éterben oldjuk, nátrium-kloriddal telített vízzel, híg hidrogén-klorid-oldattal, majd ismét nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. 90%-os hozammal 7,5 g olajat kapunk. Az olajat 75 ml tetrahidro-furánban (THF) oldjuk, és lassan hozzácsepegtetjük 1,6 g (0,042 mól) lítiumalumínium-hidrid 125 ml THF-ben készült, visszafolyatás mellett forralt szuszpenziójához. Az elegyet 5 óráaát visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, ezután telített ammónium-klorid-oldat hozzácsepegtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet éterrel hígítjuk, szűrjük, majd nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk, 93%-os hozammal 5,6 g olajat kapunk. A kapott olajat desztilláljuk, így 150-170 °C/12,85 Pa forráspontú l-(m-klór-fenoxi)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-3-benzazepint nyerünk. Elemi analízis a C17Hl8ClNO képletre: számított: C% = 70,95, H% = 6,30, N% = 4,87; talált: C% = 71,23, H% = 6,40, N% = 4,69. 11 8. példa 3-(3-N,N-DimetiI-amino-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-dihidro-klorid előállítása 6,2 g (0,020 mól), az 1. példa szerint előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin, 4,9 g (0,040 mól) 3-dimetil-amino-propilklorid és 10 g kálium-karbonát 100 ml n-butil-alkoholban készült elegyét 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, szűrjük, bepároljuk, a kapott olajat vízzel elkeverjük, és éterrel, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, a kapott 5,8 g olajat é‘erben oldjuk, és éteres hidrogén-klorid hozzáadásával di(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk. A kapott higroszkópos sót azonnal átkristályosítjuk 25:1 arányú etil-acetát, metil-alkohol elegyből, így 32%-os hazammal 3,0 g 3-(3-N,N-dimetil-amino-propiI)- 2 3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin-di(hidrogén-klorid)-ot kapunk, mely vegyüld 235-236 °C-on bomlik. Elemi analízis a C,2H77F,N20 • 2HC1 képlet alapján: számított: C% = 56,78,H% = 6,28, N% = 6,02; talált: C% = 56,43, H% = 6,14, N% = 5,75. 9. példa a) 3-FeniI-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluormetil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása 5,8 g (0,019 mól), az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepin és 2,3 g (0,023 mól) trietil-amin 75 ml kloroformban készült, lehűtött elegyéhez lassan hozzácsepegtetünk 10 ml kloroformban oldott 3,5 g (0,023 mól) fenil-acetil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, nátriumkloriddal telített vízzel, 10%-os hidrogén-klorid-oldattal, majd ismét nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, a kapott olajat forrásban lévő hexánnal extraháljuk, majd bepároljuk. Ily módon 84%-os hozammal 6,8 g olajat nyerünk. Ezt az anyagot desztilláljuk, így 240-250 °C/12,85 Pa fcrráspontú 3-fenacetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint nyerünk. Elemi analízis a C,5H22F,N02 képlet alapján: számított: C% = 70,57, H%' = 5,21, N% = 3,29; talált: C% = 70,28, H% = 5,19, N% = 2,98. b) 3-(2-Fenil-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trißuormetil-fenoxi)-3-benzazepin előállítása 100 ml THF-ben oldott 6,5 g (0,015 mól), a 9a) példa szerint előállított 3-fenilacetil-2,3,4,5-tetrahidro-l-(p-trifluor-metil-fenoxi)-3-benzazepint lassan hozzácsepegtetünk 75 ml THF-ben 1,2 g (0,030 mól) lítium-alumínium-hidridet tartalmazó, visszafolyatás mellett forralt szuszpenzióhoz. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és telített ammónium-klorid-oldat hozzácsöpögtetésével leállítjuk a reakciót. Az elegyet éterrel meghígítjuk, leszűrjük, nátrium-kloriddal telített vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. 92%-os hozammal 6,2 g olajat kapunk. Az 12 7 190.902 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
