190900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
talált: C% = 60,89, H% = 5,55, N% = 10,09. 61. példa 2-(4-Benzhidril-l-piperidinil)-etd-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid) előállítása kristályvízmentes formában Az 1. példa szerint előállított monohidrátot metanolban oldjuk és az oldatot koncentráljuk. Etil-acetátból végzett átkristályosítással cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja kapilláriscsőben mérve 174-180 °C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C35H3gN4062EICl öszszegképletre: számított: C% = 61,49, H% = 5,90, N% = 8,20; talált: C% = 61,50, H% = 5,81, N% = 8,32. 62. példa 2-[4-(4,4’-Dimetil-benzhidril)-l-piperazinil]-etilmetil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid előállítása A 9. példa szerint előállított szabad bázist kevés metanolban oldjuk, és feleslegben lévő metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet koncentráljuk. A maradékot etanol-etil-éter elegyből átkristályosítva cím szerinti terméket kapunk, világossárga kristályos formában, olvadáspontja 182-183 °C. Elemanalízis eredmények a C37H42N4062HC1 öszszegképletre: számított: C% = 62,44, H% = 6,23, N% = 7,87; talált: C% = 62,31, H% = 6,19, N% = 7,90. 63. példa 2-[4-(3-Klór-fenil)-l-piperazinil]-etiI-metiI-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-hidrogén-klorid előállítása A 17. példa szerint előállított szabad bázishoz kevés metanolt adunk, és feleslegben lévő metanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd az elegyet koncentráljuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Sárga kristályos cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 192-195°C. Elemanalízis eredmények a C28H31C1N406HC1 összegképletre: számított: C% = 56,96, H% = 5,45, N% = 9,47, Cl% = 11,99; talált: C% = 56,79, H% = 5,48, N% = 9,67, Cl% = 11,85. 64. példa 2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-monohidrát előállítása (1) 3,0 g 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-acetoacetát 15 ml etanollal készült oldatához 15 ml 15%-os etanolos ammóniaoldatot adunk. Az elegyet hűtőszekrényben 2 napon át állni hagyjuk. Az oldószert és az ammóniát ledesztillálva nyers 2-(4-benzhidril-l-piperazinil)-etil-3-amino-krotonátot kapunk, olaj formájában. (2) Az (1) lépésben kapott olajat és 1,97 g metil-2-» I 27 (3-nitro-benzilidén)-acetoacetátot 30 ml izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot 10 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A terméket az 1. példában leírt módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,83 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 164—169 °C, a hozam 15%. A termék IR- és NMR-spektruma azonos az 1. példa szerint előállított termék spektrumaival. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből például az alábbi formálási példák szerint készíthetünk vérnyomáscsökkentő készítményeket. 4) Tabletta készítése 2-(4-Benzhidril-l-piperazinil)-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid)-28 -monohidrát 5 g Laktóz 95 g Gabonakeményítő 29 g Vlagnézium-sztearát 1 g 130 g/1000 tabletta A hatóanyag és a laktóz teljes mennyiségét 17 g keményítővel keverjük, és az elegyet 7 g keményítőből készített péppel granuláljuk. Ezután hozzáadunk 5 g keményítőt és az összes magnézium-sztearátot, majd a keverékből tablettázógépen 1000 db, 7 mm átmérőjű, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk. fí) Kapszula készítése 2-[4-(4,4’-Difluor-benzhidril)-l-piperazinil]-etil-metil-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihi<3ropiridin-3,5-dikarboxilát-di(hidrogén-klorid) 5 g Laktóz 140 g Mikrokristályos cellulóz 70 g Magnézium-sztearát 5 g 220 g/1000 kapszula A fenti komponensek teljes mennyiségét összekeverjük és 1000 db zselatin-kapszulába töltjük (No. 3, Japanese Pharmacopeia IX), ily módon 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk. 1. Referenciapélda (1) 11,4 g 1-piperazin-etanol, 24,3 g kálium-kaT- bonát por és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez 21,7 g benzhidril-bromidot csepegtetünk keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, vízzel hígítjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán-etil-acetát 2:1 arányú elegyet használunk. 21,9 g (84,2%)4-benzhidril-l-piperazinil-etanolt kapunk, olaj formában. IR (tiszta) cm-1: 3380; NMR (CDCI3): 2,46 (10H, széles s), 3,57 (2H, t, J = 6,5), 4,20 (1H, s), 7,03-7,45 (12H, m). A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi veg\ öleteket is: 190.900 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
