190899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-guanidino-4-(2-szubsztituált-amin-4-imidazolil)-tiazolok és a vegyületek szűkebb körét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 190.899 16 gasztrin infúzió kezdete után intravénásán adagoltuk 1 mg/kg vagy kisebb dózisban. A gyomorsavantiszekréciós hatásokat úgy számítttuk ki, hogy a gyógyszeradagolás utáni legalacsonyabb savkitermelést összevetettük közvetlenül a gyógyszeradagolás előtti savkitermelés átlagával. Az5. példában lévőa-h), n, rés cc termékek 1 mg/kg dózisban legalább 21%-osan gátolták a gyomorsav szekréciót. Az előnyös f-h) termékek és a w termék legalább 97%-os gyomorsavelválasztás-gátlást mutattak azonos vagy alacsonyabb dózis esetében. 3 p-g/kg dózisnál az n vegyület 42%-os gátlást mutat, 0,1 mg/kg dózisnál a cc vegyület 72%-os gátlást mutat. 7. példa Hisztamin-Hantagonista hatás A találmány szerint előállított vegyületek hisztamin-H, antagonista hatását az alábbi módon határoztuk meg. Tengeri malacokat gyorsan egy fejre mért csapással elpusztítottunk, a szívet eltávolítottuk és a jobb pitvart kimetszettük. A pitvarokat izometriásan 10 ml ellenőrzött hőmérsékletű 32±2°-os szövetfürdőben szuszpendáltuk, amely fürdő 95% oxigént, 5% széndioxidot tartalmazó oxigénezett Krebs-Henseleit puffert tartalmaz, melynek pH-ja 7,4 és a szuszpenziót kb. 1 óra hosszat hagyjuk stabilizálódni, ezalatt a szövetfürdőt többször átöblítettük. Az egyes pitvari összehúzódásokat erőeltolódásos transzduktorral követtük nyomon, amely egy kardiotachométerrel és egy Grass-féle poligráf regisztrálóval van összekapcsolva. Ezután felvettük a dózis és a hisztamin összefüggésének görbéjét. Az egyes pitvarokat tartalmazó fürdőt többször friss pufferrel öblítettük és a pitvarokat az alapsebességekhez viszonyítva ismét kiegyensúlyoztuk. Az alapsebességre visszatérve a tesztvegyületeket kiválasztott végső koncentrációkban adagoltuk, majd ismét meghatároztuk az antagonista jelenlétében a hisztamin-dózis és a reakció görbéjét. Az eredményeket dózisarányokban fejeztük ki és meghatároztuk az antagonista jelenlétében, illetve távollétében a fél maximális stimulálás előidézéséhez szükséges hisztamin koncentrációk és a H-, receptor antagonista pA, disszocíációs állandójának arányát. Az 5. példa a-I termékei, valamint az n, o és q-bb értermékek pA, értékei legalább 5,9-et tesznek ki. Az előnyös f-i, n, s, t és w pA2 értéke 7, vagy annál nagyobb. A 8,8 legnagyobb értéket az n terméknél kaptuk. (8. példa) Etanollal előidézett fekélyesedés gátlása patkányon A találmány szerint előállított termékek fekélyellenes hatását szintén az etanollal előidézett patkányfekély kísérlettel határoztuk meg. Ebben a tesztben egész éjjel éheztetett hímnemű patkányoknak 5 mg/ kg gyógyszert vagy vizet adagoltunk orálisan az 1 ml abszolút etanol orális adagolása előtt. Egy órával az etanol adagolása után a 8 állatból álló csoportot leöltük és a gyomrot sérülések jelenléte szempontjából megvizsgáltuk. A leölés után az állatok hasát felnyitottuk és vérzéscsillapító ércsipőt helyeztünk a gyomorkapuba. 6 ml 4%-os formaldehid oldatot injektáltunk a gyomorba egy gyomortápláló csővel és egy második ércsipőt helyeztünk el a nyelőcső lezárására. A gyomor eltávolítása után a gyomrot a nagygörbület mentén felnyitottuk és fekélyesedés szempontjából vizsgáltuk. Fekélyértékelési táblázat Értékelési skála Definíció 1 Normálisnak tűnő gyomor 2 Gombostű méretű sérülések 3 Sérülések (2 vagy kevesebb), gombostű méretű sérülések lehetnek jelen 4 sérülések, (több mint kettő), gombostű méretű sérülések lehetnek jelen 5 vérzéses sérülések Minden egyes állatcsoportoknál a fekélyindexet a következőképpen számítjuk. Fekélyesedési index = (a csoport értékpontjainak összege) x (a csopor1 fekélyeinek számának összege) x (bármilyen fékéi} esedést mutató csoport töredéke). A fekélygátlást %-osan a következőképpen számoljuk ki: Gát ás% = 100x[(fekélyindex kontroll) - (fekélyindex gyógyszerkezelt)] - (fekélyindexkontroll). 3( mg/kg orális dózisnál az 5. példa szerinti termékek a-k, m, r-u, w, y, z bb és cc legalább 19%-osan gátolta az etanolindukált fekélyesedést. Azonos dózisnál az o, v, x és aa vegyületek nem mutattak ki lényeges hatást, az n, pésq 7-13%-os gátlást mutatott, az u és cc vegyület 21-51%-os gátlást, és az előnyös f-i, s, t és w vegyületek 86-100%-os gátlást mutattak. Szabadalmi igénypontok 1. Élj árás (III) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése-NHR3 vagy-NR:R3; R5 jelentése 1-12 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 6-10 szénatomos piridilalkil- vagy 7-12 szénatomos fenilalkilcsoport, amely adott esetben a fenilgyűrűn klór-, vagy bróm-, vagy fluoratommal, vagy trífluormetilcsoporttal szubsztituált és R2 vagy R3 egymástól függetlenül 1-14 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódik, pirrolidin-, piperidin-, perhidro-lH- azepin- vagy morfolingyűrűt képez, vagy savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy eg\ (IV) képletű oxazolt H2NR' vagy HNR2R3 általános képletű amin felesleggel reagáltatunk, ahol R2, R3 és R5 jelentése a fenti - vizes oldószerben és a kapott (V) általános képletű imidazolt, ahol R4 jelentése a fenti - savas körülmények között brómozzuk és a S ^NH H,N-C-NH-C É NH, kapott (VI) általános képletű brómacetilimidazolt képletű vegyülettel kapcsoljuk össze, és kristályos hidrogénbromid sóvá alakítjuk, és kívánt esetben a 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
