190899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-guanidino-4-(2-szubsztituált-amin-4-imidazolil)-tiazolok és a vegyületek szűkebb körét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 190.899 6 pl. tabletta, por, kapszula, cukorka, szirup stb. formájában. A gyógyszerkészítményeket kívánt esetben kiegészíthetjük további komponensekkel is, pl, ízesítők, kötőanyagok, segédanyagok stb. Orális adagolásra a különböző segédanyagok között a tab- 5 letták tartalmazhatnak nátriumcitrátot, különböző szétesést elősegítő szerekkel együtt, pl. keményítőt, alginsavat és bizonyos szilikátkomplexeket, kötőanyagokat pl. polivinilpirrolidont, szacharózt, zselatint és gumiarábikumot. Tartalmazhatnak pl. csú- 10 szást elősegítő szereket, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot tablettázási célokra. Hasonló típusú szilárd készítmények tartalmazhatnak töltőanyagokat, lágy és kemény zselatinkapszulákban is, ilyenek pl. a laktóz, tejcukor, vagy 15 nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális adagolás céljából vizes szuszpenziókat vagy elixíreket használunk, akkor a hatóanyagot összekeverhetjük különböző édesítő vagy ízesítőszerekkel, színezékkel vagy festékekkel és kívánt esetben emulgáló- 20 szerekkel vagy szuszpendálószerekkel, továbbá hígítókkal, pl. vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel, vagy ezek elegyével. A találmány szerint előállított termékeket előnyösen orálisan egységdózis formájában adagoljuk, azaz 25 egy fizikailag elkülöníthető dózisegységben, amely megfelelő mennyiségű hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz. Ilyen egységdózis formák lehetnek az 5-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák, melyek ha- 30 tóanyagként 10-90% (III) általános képletű vegyületet tartalmaznak a dózisegység összsúlyára vonatkoztatva. Parenterális adagolásnál a (III) általános képletű vegyületeket oldatok vagy szuszpenziók formájában 35 adagoljuk steril vizes oldatban, pl. vizes propilénglikolt, nátrium-kloridot, dextrózt vagy nátriumhidrogénkarbonát oldatot használhatunk. Kívánt esetben ezeket a dózisformákat pufferezhetjük. Parenterális adagolásra a megfelelő steril folyadékok előállítását 40 szakember ismeri. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 5-Acetil-2-aminooxazol (IV) 132,3 g (0,80 mól) 2-bróm-l-hidroxi-3-oxo-l-butén, 120,1 g (2,0 mól) karbamid és 1,85 1 aceton elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük egy óra hoszszat. Az elegyet koncentráljuk és az olajos maradékot 60 ml vízben feloldjuk, majd koncentrált ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat állni hagyjuk, eközben csapadék keletkezik. Elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. 61,1 g nyers terméket kapunk. A szűrletet ismét koncentráljuk, az olajos maradékot 50 ml vízben felvesszük és koncentrált ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk és így egy második nyersterméket kapunk, amelyből 17,6 g-ot izolálunk. Mindkét terméket összeöntjük és metanolból átkristályosítjuk. 50,3 g (50%) 5-acetil-2- aminooxazolt kapunk. Olvadáspont 214-215°. 2. példa Az (V) általános képletű 2-szubsztituált-amino-5- acetil-imidazolok általános előállítási módja 2,0 g (16 mmól) 5-acetil-2-aminooxazol, 20 ml megfelelő amin és 30 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3-96 órán keresztül (néhány lipofil amin esetében szükség esetén izopropanolt adunk hozzá, hogy homogén reakcióelegyet kapjunk). Az elegyet koncentráljuk (szükség esetén desztilláljuk, hogy eltávolítsuk az amin valamennyi nyomát) majd a maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etilacetát és hexán 4:1 arányú elegyét használjuk. Amikor az összes kevésbé poláros anyagot (pirimidín melléktermék) eluáltuk, akkor az oszlopot kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével eluáljuk, hogy a polárosabb imidazol terméket kinyerjük. Megfelelő oldószerből átkristályosítva analitikailag tiszta imidazolt kapunk. íly módon a következő 2-szubsztituált amino-5-acetilimidazolokat állíthatjuk elő: 5 10 15 20 Szubsztituált aminocsoport (RJ) Reakcióidő óra Termelés (IV) ^ (V) Op. Átkristályosítási oldószer ch3nh-16 52% 195-196° ch3cn C,H,NH-4 52% 198-200° ch3cn CH,(CH,),NH-18 43% 215-216° ch3cn CH,(CH,),NH-24 58% 175-177° ch3cn CH3(CH,)4NH-3 23% 168-170° ch3cn CH3(CH,),NH-4 43% 161-162° CHjCN CH3(CH,)6NH-20 39% 155-156° CHClj CH3(CH,)7NH-20 58% 145-148° toluene CH3(CH,)bNH-20 39% 145-146° toluene CH3(CH,)9NH-20 81% 140-142° ciklohexián (CH3),CHNH-96 38% 214-215° CH,CN C,H,(CH,)CHNH-60 27% 194-196° ch3cn (CH,),CH(CH,),NH-6 58% 188-190° ch3cn ciklopropil-amino 22 37% 138-140° ch3cn ciklopentil-amino 5 33% 229-232° CHjCN ciklohexil-amino 24 44% 249-251° CH3CN C„H3CH,NH-3 43% 200-202° ch3cn C„H5(CH2)2NH-7 35% 193-194° CH,CN C6H3(CH,),NH-9 33% 185-186° CH3CN c6ii5(ch2)4nh-23 58% 170-173° CHjCN 2-(4-piridil)etil-amino 3 41% 232-234° CHjCN 4
