190896. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás sósavas sók előállítáásra
3 190.896 4 A találmány lényege tehát az, hogy a sósavas só képzésére alkalmas organikus vagy anorganikus vegyület célszerűen protonálható nitrogénatomot vagy -atomokat tartalmazó származékát vagy sóját, megfelelő inert oldószerben vagy oldószerelegyben, egy Q-SO,-Cl általános képletű - mely képletben Q jelentése hidroxilcsoport, 1-^1 szénatomszámú alkilcsoport, fenil-, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport -vegyúlet és egy alkohol elegyével kezeljük, majd az így elkészített sósavas sót ismert módon kinyerjük. Eljárásunk alkalmas protonálható nitrogénatomot vagy -atomokat tartalmazó vegyúletként amint, például alifás, aromás, cikloalkil-, aralkil-, heterocikloalkil-amint, heteroaromás amint, diazoamint (triazént), illetve ezek származékát; hidroxilamint, illetve származékát; hidrazint, illetve származékát; karbonsav-imidátot, karbonsav-amidint, karbazidot, szemikarbazidot. guanídint, illetve származékát; aminosavat, aminocukrot, illetve származékát; öttagú egy vagy több nitrogén heteroatomot tartalmazó aromás, illetve részlegesen vagy teljesen telített gyűrűs vegyületet, például pirrolt, oxazolt, izoxazolt, tiazolt, izotiazolt, imidazolt, pirazolt, oxadiazolt, tiadiazolt, triazolt, tetrazolt és ezek származékát; hattagú egy vagy több nitrogén heteroatomot tartalmazó aromás, illetve részlegesen vagy teljesen telített gyűrűs vegyületet, például piridint, piridazint, pirimidint, pirazint, oxadiazint, tiadiazint, triazint, tetrazint és ezek származékát; három-négytagú egy vagy több nitrogén heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen gyűrűs vegyületet, például azirint, diazirint, azetet, diazetet, triazetet és ezek származékát; héttíztagú egy vagy több nitrogén heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen gyűrűs vegyületet, például azepint, oxazepint, tiazepínt, diazepint, oxadiazepint, tiadiazepint, azocint, azonint, azecint, akridint és származékát; alkaloidot, szteroidot, bázikus vagy amfoter jellegű színezéket és származékát; bázikus vagy amfoter jellegű antibiotikumot, például aminociklitolt (klindamicint, streptomicint, neomicint, tobramicint), béta-laktámot tartalmazó antibiotikumot (pivampicillint, cefalexint), tetraciklint (oxitetraciklint vagy oxitetraciklin-komplexsót, klórtetraciklint, tetraciklint, doxiciklint), antraciklint (daunomicint, adriamicint, aklavinont), ciklopeptidet (enduracidint), makrolidot (eritromicint, nistatint, oleandomicint), illetve ezek származékait alkalmazva. Eljárásunk szerint elkészítendő sósavas sónak a kiválasztott inert oldószerben vagy oldószerelegyben - amely általában alkohol, észter, keton vagy éter, illetve ezek vízzel vagy egymással alkotott elegyei - legalább 0,1%-ban oldódnia kell, és az alkalmazott Q-SO,-Cl általános képletű vegyület alkoholos oldatának koncentrációja 0,1-10 mól/dm3, előnyösen 0,5-2 mól/dm3. Eljárásunkkal jó hozammal, közvetlenül állítható elő protonálható nitrogénatomot tartalmazó vegyületeknek a sósavas sója, különlegesen tiszta formában, gazdaságosan, iparilag könnyen kivitelezhető módon. A találmány szerinti eljárást és annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi, példaként ismertetett leírásokban mutatjuk be részletesen, anélkül, hogy találmányunk lényegét azok korlátoznák: 1. példa 150 ml metanol és 50 g oxitetraciklin-kalcium-szilikát-komplexsó (25 g oxitetraciklint tartalmaz) elegyét 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, hozzáadunk 100 ml metanolos kalcium-klorid oldatot ( 15 g vízmentes kalcium-klorid) 0,5 óra alatt, az elegyet 0,5 órán át kevertetjük, hozzáadunk 1,5 mól/ dm3 töménységű metanolos klór-szulfonsav oldatot 0,5 óra alatt pH 3,5 érték eléréséig (34 ml; pH-mérő műszer és üvegelektród), az elegyet 0,5 órán át kevertetjük, miközben 1 g aktív szenet adunk hozzá, majd szűrjük és a szüredéket 50 ml híg metanolos kalcium-klorid oldattal (3,75 g vízmentes kalciumklorid) mossuk. Az egyesített szürletekhez kevertetés és hűtés közben 37%-os sósavat adunk 15 perc alatt pH = -0,40 érték eléréséig (17 ml), miközben pH 1,5 értéknél 0,2 g tiszta oxitetraciklin-hidrokloriddal oltunk. Az oltás hatására azonnal kristályosodás indul. Az elegyet még 0,5 órán át kevertetjük, szűrjük, a tűskristályos terméket 25 ml hideg híg met.molos sósav oldatban (2,5 ml 37%-os sósav) szuszpendáljuk és 2x10 ml-rel fedjük, majd 25 ml hideg metanolban szuszpendáljuk és 2x10 ml-rel fedjük és 50 °C hőmérsékletű levegővel szárítjuk. 23,4 g sárga tűskristályos oxitetraciklin-hidrokloridot kapunk, 78% kihozatallal, amely 90% oxitetracklin-hidrokloridot és 7% vizet tartalmaz. 2. példa 20 g száraz tűskristályos ox: tetraciklin-hidroklorid (amely 18,6 g oxitetraciklin-hidrokloridot tartalmaz), 37 ml 0,1 M sósav és 56 ml metanol oldatához kevertetés közben 1 g aktív szenet adunk, néhány perc kevertetés után szűrjük, a szűrlethez kevertetés és hűtés közben 5-10 °C közötti hőmérsékleten 108 ml 1,63 mól/dm3 koncentrációjú metanolos klór-szulfonsav oldatot adunk, miközben tiszta oxitetraciklinhdroklorid kristályosodik ki. Az elegyet 0,5 órán át kevertetjük változatlan hőmérsékleten, a terméket szűrjük, 20 ml hideg híg metanolos sósav oldatban szuszpendáljuk és még 10 ml-rel mossuk, 20 ml hideg metanolban szuszpendáljuk és még 10 ml-rel mossuk, majd 50 °C hőmérsékletű levegővel szárítjuk. 16,76 g sárga kristályos oxitetraciklin-hidrokloridot kapunk, 82% kihozatallal, amely 91% oxitetraciklin-hidrokloridot és 8% vizet tartalmaz. 3. példa 20 g nyers oxitetraciklin bázis dihidrát (amely 17 g oxitetraciklin bázist tartalmaz), 37 ml 2 M sósav és 56 ml metanol oldatát a 2. példa szerint kezeljük. 15,13 g sárga kristályos oxitetraciklin-hidrokloridot kapunk, 81% kihozatallal, amely 91% oxitetraciklin-hidrokloridot és 8% vizet tartalmaz. 4. példa 10 g bétáin (karboxi-metil-trimetil-ammóniumklorid) és 8 ml víz oldatát szűrjük, kevertetés közben hozzáadunk 60 ml 1,5 mól/dm3 koncentrációjú etil-alkoholos klór-szulfonsav oldatot szobahőmérsékleten, miközben kristályosodás kezdődik. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, 1 óráig változatlan hőmérsékleten ke-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
