190895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, módosított gyógyászati hatású anyagok előállítására
5 6 Idő óra perc Referencia anyag Vizsgált anyag Elhasznált Megm mEq Elhasznált Megm. mEq mEq % mEq % 6 39,5 95 2,1 _ _ _ 7 40,5 97 1,1-— 10--14,2 46 17,0 20--18,8 60 12,4 30 41,3 99 0,3 21,8 70 9,4 1 00--26,7 86 4,5 1 30 41,6 100 0 29,0 93 2,2 2 00--30,8 99 0,4 2 30--31,1 100 0,1 2 45--31,2 100 0 A fenti eredményekből egyértelműen kiderül, hogy- a referencia anyag körülbelül 7 perc alatt teljesen semlegesítődött;- a találmány szerinti eljárással készült anyag esetén körülbelül 2 óra 45 percre van szükség a semlegesítődéshez. A találmány szerinti eljárással készült vegyület sokkal hosszabban tartó és folyamatosan kifejlődő semlegesítő hatású, mint a referencia vegyület. 2. In vivo-kísérlet Ezt a kísérletet 12 emberen végeztük, és abból állt, hogy a fenti referencia vegyület vagy a találmány szerinti eljárással készült vegyület bevitele után különböző időpontokban a gyomorban meghatároztuk a pH-értéket. Minden beteg mindkét anyagot megkapta. Az elsőt az első napon standard étkezés után, a másikat egy nappal később ugyanazon standard étkezés után. A gyógyszer kipróbálása duplavak kontrollal történt. Mindkét esetben meghatároztuk a gyógyszer beadása után azt az időt, amely alatt a gyomor pH-értéke 5, vagy e feletti volt (a találmány szerinti eljárással készült vegyülettel hosszabb időt kapunk 7 betegnél, azonos időt 3 betegnél és rövidebb időt 2 esetben); illetve 3,5 vagy e feletti volt (a találmány szerinti eljárással készült vegyülettel hosszabb időre volt szükség 9 betegnél, azonos időre 2 betegnél és rövidebbre 1-nél). Az in vivo eredmények ugyanazt mutatják, mint az in vitro eredmények, habár kicsit kevésbé előnyösen. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a vizsgált új vegyület kevesebb mEq-t tartalmazott, mint a referencia vegyület. Az összehasonlító eredmények bizonyosan előnyösebbek lettek volna a vizsgált új vegyületre nézve, ha mindkét vegyületből egyforma mennyiségű mEq-t használunk. Bevonatképző hatás vizsgálata A bevonatképző hatást patkány gyomor-nyálkán határoztuk meg (istar-fajta hím patkány, körülbelül 250 g). A kísérleteket párhuzamosan végeztük a találmány szerinti eljárással készült vegyülettel, a találmány szerinti vegyület előállításához kiindulási anyagként használt nyersanyaggal és egy kereskedelmi forgalomban lévő referencia anyaggal (magné-4 zium- és alumínium-hidroxidból álló géllel) kezelt patkányokon. Találmány szerinti eljárással készült vegyületként a 3. példa szerint előállított termékből készült 10 mlnyi szuszpenziót adagoltunk. A kiindulási anyagként szolgáló anyaggal történő kezelésre a szuszpenzió ugyanolyan mennyiségű agyagot tartalmazott, mint amennyi a találmány szerinti eljárással készült vegyület szuszpenziójában volt. A magnézium- és alumínium-hidroxidot tartalmazó gél esetén a dózis 10 ml/ * kg volt, ez azonos a találmány szerinti eljárással készült vegyület esetén használt dózissal. A patkányokat három 8-as csoportba osztottuk, és a következőképpen kezeltük őket: A vegyületek megfelelő dózisait minden csoport minden patkányának a gyomorba adtuk, és 10 perc múlva az állatokat dietil-éterrel leöltük. A gyomrokat kivettük, a nagy görbület mentén felnyitottuk, ezután fiziológiás szérumot tartalmazó recipiensbe helyeztük és óvatosan öblögettük. A védőréteg mennyiségét 0 és 4 közötti pontozással becsültük fel, a borított területtől és a termék mennyiségétől függően (0: nincs borítás egyáltalán). A három csoportra a következő átlagértékeket kaptuk: 1. találmány szerinti eljárással készült vegyület: 2,5 2. kiindulási anyagként használt agyag: 1,9 3. magnézium- és alumínium-hidroxid gél: 0,5. Ennek megfelelően megállapíthatjuk, hogy a kereskedelmi forgalomban lévő vegyület patkány gyomornyálkára kifejtett bevonatképző hatása kicsi; a találmány szerinti eljárással készült vegyület jobb védelmet nyújt, mint a kiindulási anyagként használt agyag, annak ellenére, hogy az ásványok mennyisége ugyanaz volt mindkét esetben. A találmány szerinti eljárással készült vegyületből különféle gyógyászati adagolási formákat, például port, tablettát, gélt vagy szuszpenziót készíthetünk. Humán gyógyászatban a dózisegység 1-5 g száraz hatóanyagot tartalmazhat. A szuszpenziók összetétele például az alábbi lehet: 3. példa szerint előállított vegyület 1,900 g Citromsav 0,008 g Metil-para-hidroxi-benzoát 0,008 g Propil-para-hidroxi-benzoát 0,004 g Etil-alkohol 95%-os 0,065 g Szacharóz 1,300 g CO,(pH = 9±0,5-hoz elegendő mennyiségű) kb. 0,040 g Tisztított víz, elegendő 9 ml-re A szuszpenziót különálló zacskókban tároljuk. 6. példa szerint előállított vegyület 1,900 g Borkősav 0,070 g Metil-para-hidroxi-benzoát 0,010 g Etil-alkohol 95%-os 0,070 g Szacharóz 1,000 g Tisztított víz, elegendő 9 ml-re szuszpenziót különálló zacskókban tároljuk. 4. példa szerint előállított vegyület 1,900 g Metil-para-hidroxi-benzoát 0,010 g Mentol 0,001 g Etil-alkohol 95%-os 0,065 g Szacharóz 0,050 g C02(pH = 8,5±0,5-höz elegendő mennyiség) kb. 0,025 g 190.895 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
