190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
13 190.887 14 2-(4-fenoxi-fenil)-metiIén-ciklohexilamin, hidrogénklorid, olvadáspont: 197-198 °C; valamint a hasonló vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása számos eljárással megvalósítható. A használt eljárás az előállítani kívánt meghatározott vegyülettől függ. Az eljárásokat a csatolt reakció vázlat okkal szemléltetjük. Általában kiindulási anyagként megfelelő, adott esetben R csoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkanont - például ciklopentanont, ciklohexanont vagy cikloheptanont, vagy egy metil-, etil-, npropil-, vagy izopropilcsoporttal helyettesített fenti ciklusos ketont vagy a gyűrű 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódó etilén-dioxi-csoporttal helyettesített ciklohexanont, például 4-metil-ciklopentanont, 3- metil-ciklohexanont, 1,4-dioxaspiro[4.5]-dekán-8- ont, 4-metil-cikloheptanont, 2-metil-cikloheptanont, vagy 4-metil-ciklohexanont - használunk. A fenti cikloalkanonok vagy ismertek, vagy ismert módon előállíthatok. Néhány eljárás szerint az adott R-helyettesített cikloalkanont enaminná - például l-(4- morfolinil)-cikloalk-l-énné - alakítjuk. Egyik előnyös megoldás szerint egy 1-morfolinil-lcikloalként - például megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen l-morfolinil-l-ciklopentént, 1-morfolinil-l-ciklohexént, vagy 1-morfolinil-l-cikloheptént - egy adott esetben megfelelő R,-helyettesített benzaldehiddel reagáltatunk, Birkhofer és munkatársai [Bér. 85,1495 (1962)] módszere szerint. A fenti irodalmi helyen a 2-(fenil-metilén)-ciklohexanon 1-morfolinil-l-ciklohexénből való előállítását ismertették. Az R,-helyettesített benzaldehidek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az I. reakcióvázlatban ismertetett eljárás értelmében az (I) általános képletű azetidineket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-(R1-helyettesített-benzoil)R-helyettesített-cikloalkanont a megfelelő, adott esetben R4-helyettesített 3-amino-l-propanollal reagáltatjuk, a reakció folyamán képződő vizet azeotrópos desztillálással eltávolítjuk, a kapott 2-(Rt-helyettesített-benzoil)-l-[(3-hidroxi-propil)-amino]-R-helyettesített-cikloalk-l-ént (enamin típusú vegyület) katalitikusán hidrogénezzük, például platina katalizátor felett etanolban, 2-[R1-helyettesített-fenil-(hidroxi)-metil]-N-(3-hidroxi-propil)-R-helyettesítettcikloalk-l-il-amint kapva, a fenti vegyületben a szubsztituensek általában a cikloalkilgyűrű 1- vagy 2- helyzetében, cisz-helyzetben (a gyűrűvel azonos oldalon) vannak. A fenti fenil-(hidroxi)metil-származékot - például tömény savas kezeléssel, így hidrogén-kloriddal - dehidratáljuk, a kapott 3-{N-[2-(Rr fenil-metilén)-R-cikloalkil]-amino}-R4 -1-propanolt (amino-alkohol) brómmal és trifenil-foszfinnal kezeljük és melegítés közben ciklizáljuk. A kapott (I) általános képletű azetidinszármazékot ezt követően kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A sóképzést vagy úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyből só formában extraháljuk a vegyületet (például oxálsavas só esetén), vagy az extrakció után alakítjuk át a bázist sóvá, így stabil, kristályos formában kapjuk az azetidinszármazékot, olyan mennyiségben, hogy abból a kívánt gyógyszerkészítmény könnyen elkészít-8 he tő legyen. A gyógyászatilag elfogadható sók például szukcinátok, hidrogén-kloridok, maleátok, ptoluolszulfonátok, fumarátok vagy 2-naftalinszulfonátok lehetnek. A fenti azetidinszármazékok előállítására szolgáló eljárás egyik változata szerint (II. reakcióvázlat) a 3- {N-[2-(R1-fenil-metilén)-R-cikloalkil]-amino}-R4 -1- propanol köztiterméket szulfonálószerrel - például klór-szulfonsawal - kezeljük, és a kapott megfelelő szulfonsavszármazékot bázissal - például nátriumhidroxiddal -, vizes közegben, az elegy forráspontjának hőmérsékletén melegítve a megfelelő azetidin származékká ciklizáljuk. Az R] helyén alkoxicsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben dezéterezéssel a megfelelő hidroxi-helyettesített vegyületté alakíthatjuk a III. reakcióvázlat szerinti módon úgy, hogy az éterszármazékot melegítés közben megfelelő savval - például egy hidrogén-halogenid, így hidrogén-bromid vizes oldatával - kezeljük. A szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a IV. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A fenti eljárást kívánt esetben az új azetidinszármazékok előállítására is alkalmazhatjuk. Az eljárás értelmében a megfelelő, adott esetben helyettesített benzoil-cikloalkanont megfelelő aminnal - például benzil-aminnal - reagáltatjuk, a kapott N-(2-benzoil-cikloalk-l-enil)-benzil-amint redukáljuk, majd a benzilcsoportot eltávolítjuk, N{2-[fenil-(hidroxi)-metil]-cikloalkil}-amint kapva, J. Szmuszkovicz és munkatársai, [J. Org. Chem. 33, 3300 (1967)] módszerének megfelelően. A kapott hidroxi-metil-amint ezután tömény hidrogén-halogenides - például hidrogén-kloridos - kezeléssel dehidratáljuk, megfelelő N-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]amint kapva. A fenti aminból elválasztás után vagy gyógyászati készítményt állítunk elő, vagy kiindulási anyagként használjuk a megfelelő azetidinszármazék előállításához. Utóbbi esetben az amint megfelelő 1,3-dihalogén-propánnal vagy R4-helyettesített 1,3- dibróm-propánnal - például l,3-dibróm-2-metil-propánnal, vagy hasonló vegyülettel - kezeljük acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban vagy hasonló oldószerben, az azetidingyűrű kialakítása céljából. Benzil-amin helyett más, megfelelően helyettesített HN-R2R3 általános képletű aminokat használva a fenti eljárás alkalmas egyéb (I) általános képletű aminszármazékok előállítására is. Az R2R3NH általános képletben R2 és R31-3 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy egyikük hidrogénatom jelentése mellett a másik 1—4 szénatomos alkilcsoportot, ciklopropil-, ciklobutil-, 2-furil-metil-, 3-furil-metil-, benzil- (mint fent) vagy allilcsoportot jelenthet. A fenti amin-reaktánsok használata esetén a IV- reakcióvázlat szerinti eljárást a dehidratálási lépéssel befejezzük, a IV. reakcióvázlatban látható debenzilezési lépést csak akkor játszatjuk le, ha a benzilcsoportot el akarjuk távolítani. Az (I) általános képletű primer amin- vagy azeti dinszármazékokat az V. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A fenti eljárás értelmében egy adott esetben helyettesített 2-benzoil-cikloalkanont ammónium-nitráttal és ammóniával kezelünk hűtés közben. A kapott N-(2-benzoil-cikloalk-lenil)-amint (keto-cikloalk-1-enil-amin) tetrahidrofu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
