190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
33 190.887 34 elválasztjuk (a semleges fázist megőrizzük) és lehűtjük, meglúgosítjuk és dietil-éterrel telítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 49 mg (Z)-1 -[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk, olaj formájában. UV--spektruma: Amax(e) 239,5(10,200). Tömegspektruma: talált relatív molekulatömeg: 227,1670, számított relatív molekulatömeg a C,6H2)N összegképlet alapján 227,1674. Az NMR-spektrum szintén a cím szerinti vegyületet valószínűsíti. A fentebb kapott semleges fázist feldolgozva 155 mg kristályos szilárd anyagot kapunk. Az anyag (±)(Z)-2,2,2-trifluor-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]acetamiddal meghatározott keverék-olvadáspontja nem csökkent. A fenti E) reakciólépésben 3-bróm-lpropanol helyett 4 ekvivalens 1,3-dibróm-propánt használva 25% l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin mellett N,N-diallil- és N-allil-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-amint kapunk, melyeket kromatográfiás módszerrel választunk szét. 9. példa l-[2-(4-trifluor-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (a IX. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) A) l-{2-[4-trifluor-metH-fenil-(hidroxi)-melil]-ciklohexil} -azetidin előállítása 5,4 g (0,02 mól) 2-(4-trifluor-metil-benzoil)-ciklohexanon, 2,28 g (0,04 mól) azetidin és 25 mg p-toluolszulfonsav elegyét 50 ml benzolban 17 órán keresztül forraljuk, 50 g 3A molekulaszűrőt tartalmazó Soxhlet készüléket használva. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 75 ml etanolban oldjuk és 0,5 g platina-dioxid katalizátor jelenlétében 3,7 • 105 Pa kezdeti túlnyomás mellett 1,5 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, jéggel lehűtjük és 5,4 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éter-víz elegyben felveszszük, az éteres fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve a szűrleten kívül 0,76 g N-{2-[4-trifluormetil-fenil-(hidroxi)-meti!]-ciklohexil}- azetidint kapunk, színtelen kristályos anyag formájában, olvadáspontja 163-165 °C. Az anyagot metanolból átkristályosítva olvadáspontja 167-168 °C-ra emelkedik. UV-spektruma: 2max(e 216(9,550), 252(382), 258(442), 263(411), 258(307). IR- és tömegspektruma is valószínűsíti a fenti képletet. NMR-spektruma (CDC13) alapján megállapítható, hogy az anyag két diasztereomer elegyből áll) 7,6 (m,5H-aromás), 5,1 (m,lH, HC-0),2,7 (m,lHCH-N),2,2-l,9(m,3H CH-C-0 és C-CH2-C azetidingyűrűben), 1,9-0,9 (m,8H CH2-k). Elemanalízis eredmények a C|7H22F3NO összegképletre: számított: C% = 65,15, H% = 7,08, F% = 18,19, N% = 4,47; talált: % = 65,37, H% = 7,20, F% = 18,02, N% = 4,32. 18 A fentebb kapott szűrletet szilikagélen kromatografálva, eluálószerként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva újabb 0,366 g l-{2-[4-trífluor-metil-fenil-(hidroxi))-metil]-ciklohexil} -azetidint kapunk. B) l-[2-(4-trifluor-metil-fenil-metilén)-dklohexil]azetidin előállítása 0,4 g (l,3.mmól) A) lépésben kapott l-{2-{4-trifluor-metil'fenil-(hidroxi)-metil]-ciklohexil}-azetidint 5 perc alatt 4 ml jéghideg kénsavhoz adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 20 percen keresztül keverjük. A kapott elegyet jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 6x30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroform exlraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,173 g (±)-(E)-l-[2-(4-trifluor-metil)-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk. A fenti azetidinszármazékot p-toluolszulfonsav-sóvá alakítjuk, melynek olvadáspontja 135-136 °C. UV-spektrum: Amas(f) 219sh(17,350), 222(17,400), 227sh(15,250), 246(11,750). R-spektrum: NFI R, 3000b, 2600,1660 C = C, 1615, 1575, 1495, 1325 S03/CF3, 1230, 1215, 1175, 1125, 1065,1035,1010,814 aromás, 805, 680. MR-spetkrum (ddDMSO): 7,75, 7,1 (2d,4H, TSA aromás), 7,6-7,4 (m,4H, aromás), 4,1-3,8 (m,5H, - CH-N(CH2)-CH2, NaOH adagolásra felfelé mozdul), 2,6-2,11 (m,4H, azetidin CH2-C = C + CCH2-je),2,3(s,3H,CH3), 1,9-1,45 (m,6H,CH2-k). 10. példa I{2-[4-(4-metil-fenil)-metoxi-fenil-metilénj-dklohexil)-azetidin. 2- {[4- (4-metil-fenil) -metoxi-fenil/ - ( hidroxi)-ment]-ak lohexanon előállítása 9,9 ml (0,14 mól) diizopropil-amin és 150 ml tetrahidrofurán elegyét argonatmoszférában -20 °C-ra hűtjük és az elegyhez 80 ml 1,55 mól/1 koncentrációjú (0,12 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot adunk, 0,16 óra alatt, és az elegyet-78 °C-ra hútjük. Ezután 12,07 g (0,123 mól) ciklohexanon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez 0,15 óra alatt, majd 5 másodperc alatt 25,3 g (0,11 mól) 4- (4-metil-benzil-oxi)-benzaldehidet adunk hozzá, 150 ml gázmentesített tetrahidrofuránban oldva -78 °C- on, és ezen a hőmérsékleten 4 percen át keverjük. Az elegyhez 150 ml telített vizes ammónium-kloridoldatot adunk és a kapott elegyet levesszük a hidegfürdőről. Szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a vizes fázist elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist és az éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 44,2 g sárga, félig szilárd anyagot kapunk, melyet SkellysolveR B-vel forralunk és a folyadékot az oldhatatlan sárga, szilárd anyagról dekantáljuk. Az oldatot húlés közben még kétszer dekantáljuk, végül jeges fürdőn lehűtjük, így 14,88 g (41%) halványsárga szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti aldolszármazék eritro- és treoizomerjéből áll. A dekantálás során kapott csapadékot újabb 250 ml Skellysolve B-vel forraljuk, majd dekantáljuk. Az oldatot hűlés közben még egyszer 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 00 65
