190887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és azetidinek előállítására
A találmány tárgya eljárás új 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és -azetidinek és savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek analgetikus, antidepresszáns vagy vegyes analgetikus-antidepresszáns központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. A 3 468 881. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek az antidepresszáns hatású (1) általános képletű allil-aminok, a képletben R\ R” és R"\ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és az (a) általános képletű csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, 4-metil-piperazino- vagy hexahídro-lH-azepin-l-il- (hexametilén-imino-) csoportot jelent. A fenti vegyületek antidepresszáns és analgetikus hatása nem olyan erőteljes, mint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeké. A 3 506 670. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lgírásból ismertek a (2) általános képletű l,3:amino-aíkoholok is. A fenti képletben az (a) általános képletű csoport 5-10 tagú heterociklusos amincsoportot - például pirrolidino-, 2-metil-pirrolidino-, 2-etil-pirrolidino-, 2,2 dimetil-pirrolidino-, 3,4-dimetil-pirrolidino-, 2-izopropil-pirrolidino-, 2- szek-butil-pirrolidino-, vagy hasonló alkil-pirrolidino-csoportot, morfolino-, 2-etil-morfolino-, 2-etil-5-metil-morfolino-, 3,3-dimetil-morfolino-, tiamorfolino-, 3-metil-tiamorfolino-, 2,3,6-trimetil-tiamorfolino-, 4-metil-piperazino-, 4-butil-piperazino-, piperidino-, 2-metiI-piperidino-, 3-metil-piperidino-, 4-metil-piperidino-, 2-propil-piperidino-, 4-izopropil-piperidino-, vagy hasonló alkil-piperidino-csoportot, hexametilén-imino-, 2-metil-hexametilénimino-, 3,6-dimetil-hexametilén-imino-, homomorfolino-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, heptametilénimino-, oktametilén-imino-, 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan-3-il-, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktan-2-il- vagy hasonló csoportot-jelent, és R’, R”, R”\ R1, R:ésR’jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport. A fenti vegyületeket emlősökben orálisan vagy parenterálisan adható diuretikumként lehet hasznosítani a leírás szerint, a vegyületek analgetikus hatását nem említették. A 3 705 176. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Szmuszkovicz ismertette a (3) általános képletű 1,3-amino-alkoholokat is, melyeket orálisan adható diabétesz elleni szernek javasolt. A fenti képletben az (a) általános képletű csoport jelentése a 3 506 670. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltakhoz hasonló heterociklusos amincsoport lehet, de azetidin-származékokat nem említ ez a leírás sem. A fájdalom a legtöbb betegség velejárója, ezért annak csillapítása igen fontos egészségügyi feladat. Különösen fontos ez a krónikus betegségeknél, mivel egyrészt a hatásos analgetikumok nagy része veszít hatásosságából, ha hosszú időn keresztül alkalmazzák, másrészt az állandó fájdalomérzet és a betegséggel járó korlátozások gyakran depressziós állapot kialakulásához vezetnek, aminek következtében még tovább csökken a beteg életkedve és aktivitása. 1 2 A fenti okok miatt szükséges olyan új analgetikus hatású gyógyszerek kifejlesztése, amelyeket nem szokik meg a szervezet a krónikus alkalmazás során, analgetikus hatással párosult antidepresszáns hatásuk pedig megakadályozhatja vagy gyógyíthatja a krónikus betegségekkel járó depresszív állapotot. A rendelkezésre álló erős analgetikumok és narkotikumok forgalmát központi rendelkezések szabályozzák, egyrészt a lehetséges visszaélések, másrészt azon mellékhatások miatt, amelyek súlyossága kisebb zavaroktól egészen életveszélyes állapotig változhat. A mellékhatások közül a légzés gyengülését, a gyógyszerfüggőséget, hallucinációt, székrekedést, vizeletürítés elmaradását, és az opiát-elvonás velejáróit említhetjük. A fenti okok miatt, amelyekhez még a krónikusan alkalmazott opiátok hatásosságának csökkenése is hozzájárul, megállapíthatjuk, hogy a krónikusan erős fájdalmaktól szenvedő betegek kezelése nem megoldott. Újabban számos szabadalmi leírásban ismertettek különböző analgetikus hatású N-(2-amino-cikloalifás) -fenilacetamid-származékokat - például a 4 145 435. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban - és N-(2-amino-cikloalifás)-benzamid-származékokat - például a 4 098 904. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A fenti szabadalmi leírásokból ismert vegyületek 2- amino-csoportja azetidingyűrűt is jelenthet. Azonban a fenti vegyületek - a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől eltérően - 2-amino-cikloalifás-amid-származékok, amelyek két nitrogénatomot tartalmaznak a cikloalifás gyűrű 1- és 2-helyzetében, és hatásmódjuk sem teljesen azonos a találmány szerinti vegyületekével. A találmány szerinti eljárással olyan új, biztonságos és hatékony analgetikus hatású vegyületeket állíthatunk elő, amelyek az ember- és állatgyógyászatban az enyhe és közepesen erős fájdalmak csökkentésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között olyan új, központi idegrendszeri hatással rendelkező analgetikus hatású vegyületek is vannak, amelyek antidepresszáns hatással is rendelkeznek, és amelyek alkalmazása során nem alakul ki megszokás, így ezek a vegyületek különösen hasznosak a gyakran depresszióval párosult krónikus fájdalmak kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát olyan új, központi idegrendszerre ható analgetikus hatású vegyületek, amelyek nem tartoznak az opiátok közé, ennek következtében nem rendelkeznek a narkotikumok olyan hátrányos tulajdonságaival, amelyek opiát-függőséghez, megszokáshoz, a légzés gyengüléséhez, székrekedéshez, vizeletürítés elmaradásához, pszichózishoz hasonló rossz közérzethez vagy az opiát-elvonással járó tünetekhez vezetnek, ezért huzamosabb időn keresztül is alkalmasak a krónikus fájdalmak kezelésére. A találmány célja olyan új orálisan adható analgetikus hatású vegyületek előállítása, amelyek antidepresszáns hatással is rendelkeznek, de emellett alkalmazásuk során nem fejlődik ki a gyógyszermegszokás és nem rendelkeznek az opiátok mellékhatásaival. A találmány szerinti eljárással előállított 2-(fenil-2 190.887 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65
