190879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a nitrogénen tiazolil-vagy piridil-csoporttal szubsztituált propionamidok előállítására
1 190.879 2 A találmány tárgya új eljárás a tumorgátló hatású 2-es helyzetben szubsztituált-3-kinolin-karboxami- 'j dók prekurzorainak előállítására. A 0 040 573 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés olyan (I)' általános képletű vegyúleteket, valamint savakkal és bázisokkal alkotott sóit írja le, mely képletben X jelentése 5, 6, 7 vagy 8-helyzetben lévő hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport, trifluor-metilcsoport, trifluor-metiltio-csoport vagy trifluor-metoxi-csoport. RJ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, RJ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több alábbi csoporttal szubsztituált tiazolil-, 4,5-díhidrotiazolil-, piridinil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, pirimidil-, tetrazolil-, tienil-, benzotiazolil- vagy fenilcsoport ; a) halogénatom, b) adott esetben amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino-, vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport, c) fenil-csoport, d) 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, e) hidroxi-csoport, f) trifluor-metil-csoport, g) nitro-csoport, vagy RJ és RJ a nitrogénatommal együttesen az RJ definíciójában említett telített vagy telítetlen gyűrűt képez, R, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R5 jelentése halogénatom. azzal a feltétellel, hogy R,, R4 és R5 jelentése fluoratom egyidejűleg nem lehet. R6 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport, 2-8 szénatomos acil-csoport. A fenti szabadalmi leírás számos olyan eljárást ismertet, amely révén az (I)’ általános képletű vegyúletek előállíthatok. Az egyik eljárás szerint egy (VI) általános képletű vegyületet - mely képletben X jelentése a fentiekben megadott - egy (VII) általános képletű savval - mely képletben R3, R„, R5 jelentése a fentiekben megadott - vagy annak funkciós származékával reagáltatnak, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - mely képletben X, R3., R4és R5 jelentése a fentiekben megadott - egy (IX) általános képletű vegyülettel - mely képletben RJ és RJ jelentése a fentiekben megadott - reagál tátják, a kapott (X) általános képletű vegyületet - mely képletben RJ, RJ, R,, R4 és Rs jelentése a fentiekben megadott - egy bázis jelenlétében ciklizálják. A kapott (IA)' általános képletű vegyület képletében X, RJ, RJ, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, és az (IA)' általános képletű vegyület olyan (I)’ általános képletű vegyületnek felel meg, mely képletében R6 jelentése hidrogénatom, 2 az (I)" általános képletű vegyületet éterezve vagy észterezve egy (1,,)' általános képletű vegyületet kapnak, mely képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy Rh jelentése hidrogénatom nem lehet, az (IA)' vagy (IB)' általános képletű vegyületet savval vagy bázissal reagáltatva a sót állítják elő. Ez a korábbi eljárás több, a későbbiekben részletezett szempontból nem kielégítő, ezért új eljárást dolgoztunk ki az (I)' általános képletű vegyületek előállítására. A jelen találmány szerint a prekurzor (D) általános képletű vegyúleteket állítjuk elő, melyek képletében X jelentése 5, 6,7 vagy 8 helyzetben lévő halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, RJ jelentése hidrogénatom, RJ jelentése tiazolil- vagy piridinil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R- jelentése halogénatom. Ezek a (X) általános képletű vegyületek egy szűkebb csoportját alkotják. E vegyúleteket úgy állítjuk elő, hogy egy (A) általános képletű vegyületet - mely képletben X, R-, R4 és Rä jelentése a fentiekben megadott - egy (B) általános képletű vegyülettel - mely képletben RJ és RJ jelentése a fentiekben megadott, R jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport - reagáltatunk egy bázis jelenlétében, majd a kapott (C) általános képletű vegyületet - mely képletben X, R, RJ, RÍ, R3,R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott - savas közegben dekarbalkoxilezzük. A (B) általános képletű vegyületben R jelentése előnyösen metil-, etil-, n-propil-, vagy izopropil-csoport, RJ jelentése hidrogénatom és RJ jelentése előnyösen tiazolil-csoport. Az eljárás első lépésében a bázist a (B)’ általános képletű monoanion kialakításához használjuk, mely azután az (A) általános képletű vegyülettel reagál. A bázis alkalmazása csak monoanion képződéséhez vezet (még úgy is, hogy a [B] általános képletű vegyületben Rj jelentése hidrogénatom). A (B)’ monoanion képzéséhez használható bázisok közül előnyösek az alkálifém-hidroxidok, különösen előnyös a nátrium-hidroxid. De e célból nátrium- vagy kálium-hidridet, alkálifém-alkoholátokat is használhatunk, például nátrium-metilátot, káliumbutilátot, vagy magnézium-etilátot, de amidokat, például kálium- vagy nátrium-amidot is alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. Azonban etil-acetátot, dioxánt, toluolt, dimetil-formamidot vagy ezeknek az oldószereknek az elegyét is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen bázisként nátrium-hidroxid, oldószerként tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre szobahőmérsékleten. Előnyös, ha a bázisból két ekvivalensnyit alkalmazunk, mivel ez a reakciót meggyorsítja. A második reakciólépés végrehajtásakor a dekarbalkoxilezést előnyösen kénsav és diklór-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, miközben a reakcióelegyet melegítjük. A reakciót trifluor-ecetsav vagy hangya5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S0 65
