190878. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

190.878

10

oxi-imino)-ecetsavat 0,61 g (4 mmól) 1-hidroxi-lH- benztriazol-hidráttal és 0,865 g (4,2 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel együtt 15 ml dimetil-formamidban oldunk, az elegyet 3 órán át keverjük, és utána a csapadék formájában kivált diciklohexil-kar- 5 bamidot kiszűrjük.

A „B" oldatot 0 °C hőmérsékleten az „A” oldathoz csepegtetjük, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük (közben a reakció végbemenetelét vékonyréteg-kromatogrammal ellenőriz- 10

zük), azután vákuumban bepároljuk. A maradékot kis térfogatú 3:1 arányú aceton-víz eleggyel feloldjuk, és szilikagélen („Lobar-C” oszlopon) kromatografáljuk, az eluáláshoz aceton és víz 3:1 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat 15

liofilizálva a cím szerinti terméket csaknem színtelen, amorf, szilárd termék formájában kapjuk, a hozam 0,44 g.

'H-NMR (CF3C02D): ó = 1,80-1,40 (t, 9H, J = 6Hz, NProp,), 1,50-2,35 (m, 6H, NPropj), 3,0-3,65 (m, 6H, NProp3), 3,76 (széles s, 2H, SCH2), 4,23 (s, 3H, OCH3), 4,40-5,10 (ABq, 2H, J = 14Hz, CH2N+),

5,46 és 5,96 (mindig d, J = 5Hz, laktám- H), 7,43 (s, 1H, tiazol).

A 6. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletú vegyúleteket, ahol Z jelentése =CH- csoport és R: és -N + R3R4R? jelentése az alábbi 2. táblázatban megadott. E vegyületek szilárd, amorf anyagok.

2. táblázat

A példa sorszáma

R:-N+R3R4R5

'H-NMR (CF3C02D): ó ppm

7-CH,

(n) képletű csoport

1,58 (széles triplett, J = 6Hz, 3H, NC2H3), 3,26 (széles szingulett, 6H, N (CH,)2), 3,5-3,86 (4H, az NC2H5 kvartettj ét 3,66-nál átfedi az SCH2 széles szingulettje 3,8-nál), 4,28 (szingulett, 3H.OCH,), 4,42-5,13 (AB, J = 14Hz,2H,CH2N®), 5,47és5,93 (egy-egy d, J = 4,5Hz, 2 laktám-H), 7,44 (szingulett, 1H, tiazol).

8-CH,

(o) képletű csoport

3,2^t,55 (multiplen, ~ 15H,-N-CH,CH, átfedve N(CH,),-vel (szélesszingulett 3,4-nél), SCH, (3,86) és OCH, (szingulett 4,28-nál), 4,6-5,3 (AB, J = 15Hz, 2H, CH2N®), 5,49 és5,94 (egy-egy d. J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,46 (szingulett, 1H, tiazol).

9-ch3

(p) képletű csoport

3,1 (széles szingulett, 1H, C = CH), 3,4 (széles szingulett, 6H, N(CH3)2), 3,85 (széles szingulett, 2H, SCH,), 4,26 (szingulett, 3H, OCHj), 4,36 (széles szingulett, 2H, N-CH2C = C), 4,51-5,23 (AB, J = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,5 és 5,93 (mindig d, J = 4,5Hz,

2 laktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol).

10-CH,

(q) képletű csoport

2,5-5,1 (multiplen, ~ 16H, háromszorCH2dehidropiperidin átfedveN-CH,-val (szélesszingulett 3,28-nál), CH2S (széles szingulett 3,83-nál) és OCH3 (szingulett 4,25-nél), valamint AB CH2N®) ~ 4,5-5,1), 5,35-6,35 (multiplen, 4H, 2 laktám-H és 2olefin-H) 7,39(szingulett, 1H,tiazol).

11-CH,

(r) képletű csoport

2,03-2,8 (multiplen, 4H, kétszer CH, piperidin), 3,1-5,15 (multiplen, — 15H, piperidin-H, átfedve NCH,-val (széles szingulett 3,33-nál), SCH2 (széles szingulett 3,86-nál), OCH3 (szingulett 4,27-nél), valamint AB Ch2N® (4,5-5,15, J = 14Hz), 5,5 és 5,93 (mindig d,J = 4,5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol).

12-CH,

(s) képletű csoport

3,3 és 3,63 (mindigszéles szingulett, 6H, kétszer i>CH3), 3,7-4,4 m, ~ 1 OH, piperazin-H, átfedve SCH2-val (3,85)ésOCH3 (szingulett 4,25-nél), 5,03 (széles szingulett, 2H, CH2N®), 5,46 és 5,9 (mindig d,J = 4,5Hz, 21aktám-H), 7,41 (szingulett, 1H, tiazol).

13-CH,-N(C2H5),

Az NMR az 1. példáéval azonos

14-CH,-N(CH,),

3,4 (szingulett, 9H, N(CH,),), 3,83 (széles szingulett, 2H, SCH,), 4,30 (szingulett 3H,OCH3), 4,50-5,10) ABq, J = 14Hz,2H, CH,N®), 5,50 és 5,95 (egy-egy d,J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,45 (szingulett, 1H, tiazol).

15-c2h5-N(CH,),

1,46 (triplett, J = 7Hz,3H,OC2H5), 3,36 (szingulett, 9H,

N(CH3)3; 3,83 (széles szingulett, 2H,SCH2), 4,53 (q,J = 7Hz, 2H,OC2H5), 4,50-5,10 (ABq, J = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,50 és 5,96 (mindig d, J = 5Hz, 21aktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol).

16-C,H,-N(CH3)3

1,23-1,8 (multiplen, 12H, OC2H5 és N(C2H5)3), 3,2-4,0

(multiplen, 8H,SCH2ésN(C2H5)3),4,56(q,J = 7Hz,OC2H5), 4,50-5,02 (ABq, J = 14Hz, 2H, CH2N®), 5,30 és 5,96 (mindig d, J = 5Hz, 2 laktám-H), 7,43 (szingulett, 1H, tiazol).

6