190877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifugnális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
A találmány új, antifungális hatású triazol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Felismertük, hogy az új (I) általános képletű triazol-származékok - a képletben R jelentése 1 vagy 2 fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenilcsoport, és R1 jelentése (III) vagy (IV) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben n értéke 0, 1,2 vagy 3 és R: jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport -állatoknál és embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. Az (1) általános képletű vegyületek hasznosíthatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletú vegyületct tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezekkel a készítményekkel tehát állatoknál és embereknél gombafertőzések kezelhetők. Közelebbről R jelenthet 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 2,4-dikIór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil- vagy 2,5-difluor-fenil-csoportot. R jelentése különösen előnyösen 2,4-difluor-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 4-klór-fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoport. „n" értéke előnyösen 1 vagy 2. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport. A leginkább előnyös (I) általános képletű vegyületnél R jelentése 2,4-difluor-fenilcsoport és R1 jelentése -C(OH)(CH,)C2F5 csoport. Az (I) általános képletű hidroxi-ketonok, azaz az (IA) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az A reakcióvázlatban - ahol R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent - bemutatott módon állíthatók elő. A CF,(CF;)„ - általános képletű aniont a CF,(CF,)nMgI vagy CF,(CF,)nMgBr általános képletű Grignard-reagens, különösen előnyösen ezeknek a CF,(CF2)nI általános képletű perfluor-alkil-jodid és metil-magnézium-bromid reagáltatása útján előállítható elegye alkalmazásával biztosítjuk. így egy tipikus reagáltatás során valamely CF3(CF2)„I általános képletű perfluor-alkil-jodidot metil-magnézium-bromiddal reagáltatunk, alkalmas oldószerben, például vízmentes dietil-éterben, előnyösen -65 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten 0,5 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyhez lassan hozzáadjuk valamely (II) általános képletű vegyület például dietil-éterrel készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet -65 °C, vagy ennél alacsonyabb legyen. E hőmérsékleten 1 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet lassan -25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután vizes ammónium-kloridoldatot adagolunk, majd az elválasztott éteres fázist vízzel mossuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen szokásos módon kromatográfiásan tisztítjuk, a kívánt (IA) általános képletű vegyületet kapva. A kiindulási (II) általános képletű vegyületek a B reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A leginkább előnyös a (IIB) általános képletű etilészterek használata. Az R1 helyén (IV) általános képletű csoportot és abban R: helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű diolok az (IA) általános képletű ketonok szokásos módon végzett redukálásával állíthatók elő. Előnyös e célra redukálószerként nátrium-bórhidridet alkalmazni. Az R1 helyén (IV) általános képletű csoportot és abban R: helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű diolokat az (IA) általános képletű ketonok és R2 -X általános képletű vegyületek - a képletben R2' 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és X jelentése MgBr, Mgl vagy Li - reagáltatása útján állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy vagy két optikai centrumot tartalmaznak. Egy optikai centrumot tartalmazó vegyületeknél a találmány kiterjed mind a rezolvált, mind a rezolválatlan vegyületekre. Két optikai centrumot tartalmazó vegyületeknél a találmány kiterjed mindegyik diasztereomer rezolvált és rezolválatlan formáira. Az (I) általános képletű vegyületek - miként említettük - állatoknál és az embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. így például felhasználhatók többek között a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton mikroorganizmusok által embereknél okozott helyi gombafertőzések vagy a Candida albicans által nyálkahártyán okozott fertőzések, például afta vagy vaginális candidiasis kezelésére. Felhasználhatók továbbá például a Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces mikroorganizmusok által okozott szisztémikus gombás fertőzések kezelésére. A találmány szerinti vegyületek antifungális hatásának in vitro vizsgálatát úgy hajtjuk végre, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületek minimális gátlási koncentrációját (MIC-értékét) egy alkalmas közegben. Ennél a koncentrációnál az adott mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy adott koncentrációban a kísérleti vegyületet tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candida albicans standardizált tenyészetével, majd mindegyik lemezt 48 órán át 37 °C- on inkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk olyan szempontból, hogy a gomba növekszik-e vagy sem, és a megfelelő MIC-értéket feljegyezzük. Az ilyen típusú kísérleteknél felhasználható más mikroorganizmusra példaképpen a Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp. Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata mikroorganizmusokat említhetjük. A találmány szerinti vegyületek antifungális hatásának in vivo kiértékelését úgy végezhetjük, hogy különböző dózisaik sorozatát intraperitoneális vagy intravénás injektálással vagy orálisan olyan egereknek adjuk be, amelyek egy Candida albicans törzzsel vannak beoltva. Az aktivitást úgy állapítjuk meg, hogy egy kezeletlen egércsoport elpusztulását követő 48 órán át megfigyeljük egy kezelt egércsoport túlélé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
