190867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-5-[(1-hidroxi-2-)(1-metil-3-fenilpropil)-amino-etil]-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
1 190.867 2 A találmány tárgya új eljárás 2-hidroxi-5-{ 1-hidroxi- 2[( l-metil-3-fenil)-propil-amino]-eti!}-benzamid és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. Az (I) képletű 2-hidroxi-5-{l-hidroxi-2[(l-metil-3-fenil)-propil-amino]-etil}-benzamid alfa- és béta-recep torblokkoló vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Előállításáról a 2 032 642 sz. német szövetségi köztár saságbeli közrebocsátási irat számol be először. A leírá sokban ismertetett eljárás szerint a 2-hidroxi-5-{ 1-hid roxi-2[(l-metil-3-fenil)-propil-amino]-etil} -benzamidot úgy állítják elő. hogy 2-hídroxi-5-acetil-benzamidból brómozással omega-brómacetil származékot állítanak elő, majd az N-benzil-N-( l-metil-3-fenílpropil)-aminnal reagáltatják. A kapott 2-hidroxi-5-[N-benzil-N-(l-metil-3-feni!-propil)-glicil]-benzamid keto-csoportját a továbbiakban katalitikus hidrogénezéssel redukálják. A szintézis hátránya, hogy a szilárd termékhez csak több lépésben és alacsony kitermeléssel jutnak. A leírásban ismertetett másik eljárás szerint a 2-hidroxi-5- bróm-acetil-benzamidot N,N-dibenzil-aminnal reagáltatják. A kapott (IV) képletű 2-hidroxi-5-(N,N-dibenzil-glicil)-benzamidot reduktív körülmények között 1- fenil-3-butanonnal reagáltatják, és 43-55%-os kitermeléssel jutnak az (1) képletű 2-hidroxi-5-{ l-hidroxi-2[(lmetil-3-feniI)-propil-amino]-etil}-benzamidhoz. A szintézis hátránya, hogy az alkalmazott l-fenil-3-butanon ipari méretekben nehezen hozzáférhető anyag, előállítására gazdaságos eljárást még nem közöltek. A 840 779 sz. belga szabadalmi leírás és a 2 616 403 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat az (I) képletű 2-hidroxi-5-{ 1 -hídroxi-2[( 1 -nietil-3-feniI)propil-amino]-etil} -benzamid diasztereomerjeinek előállítására és szétválasztására alkalmazható eljárásról számol be. A leírásokban ismertetett módszereknél az asszimetria-centrum kialakítása miatt a reakciólépések száma megnő, a szintézis össztermelése csökken. A 165 291 1. sz. magyar szabadalmi leírás általános részében leírtak szerint a 2-hidroxi-5-{l-hidroxi-2[(l-metil-3-fenil)-propil-amíno]-etil} -benzamid oly módon is előállítható, hogy 2-hídroxi-5-glioxilil-benzoesav-észterből és l-fenil-3-butilaminból Schiff-bázist készítenek, és ezt a továbbiakban katalitikusán redukálják. A leírás azonban nem tartalmaz kiviteli példát a 2-hidroxi-5-{lhidroxi-2[(l-metil-3-fenil)-propil-amino]-etil}-benzamid előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti eljárásoknál egyszerűbben és gazdaságosabban állítható elő az (I) képletű 2-hidroxi-5-{ 1 -hidroxi-2[( 1 -metiI-3-fenil)-propil-amino]-etil}benzamid oly módon, hogy az irodalomból ismert (II) képletű 2-hidroxi-5-[( l-hidroxí-2-amino)-etil]-benzamidból és az irodalomban ugyancsak ismert (III) képletű l-feniI-2-butén-3-ón-ból (V) képletű Schiff-bázist állítunk elő, majd ezt katalitikusán hidrogénezzük. Az (V) képletű Schiff-bázist az irodalomban általánosan elfogadott módszerek segítségével képezzük a reakció szempontjából közömbös oldószerben, 25-100 °C, előnyösen 40 °C hőmérsékleten. Az (V) képletű Schiff-bázist aktív palládium/szén és Adams-katalizátor jelenlétében lO'-lOxlO5 Pa nyomá-2 son előnyösen 25 °C hőmérsékleten, két ekvivalens hidrogénnel, kevés jégecet jelenlétében redukáljuk, amikor az azometin kötés redukciója mellett a szén-szén kettőskötés is telítődik. A reakció nyeredéke a körülményektől függően 75-95%. Találmányunk tárgyát képezi olyan eljárás is, amikor a (II) képletű 2-hidroxi-5-(( l-hidroxi-2-amino)-etil]-benzamidot in situ a reakcióközegben állítjuk elő a (VI) képletű 2-hidroxí-5-[(l-hidroxi-2-N,N-dibenzil-amino)etilj-benzamidból majd ezt a (III) képletű l-fenil-2-butén-3-ón-nal reagáltatva az (V) képletű Schiff-terméken keresztül állítjuk elő a kívánt (I) képletű vegyületet reduktív közegben palládium/szén és Adams-katalizátor jelenlétében. A találmányunk tárgyát képező harmadik eljárás szerint a (II) képletű 2-hidroxi-5-[( l-hidroxi-2-amino)-etil]benzamidot a (IV) képletű 2-hidroxi-5-(N,N-dibenzilglicilj-benzamidból állítjuk elő in situ a reakcióközegben, és a kapott terméket a (III) képletű l-fenil-2-butén-3-ón-nal reagáltatva az (V) képletű Schiff-terméken keresztül állítjuk elő a kívánt (I) képletű vegyületet reduktív közegben, palládium/szén és Adams-katalizátor jelenlétében. A redukciót az utóbbi két eljárás esetében 50-70 DC hőmérsékleten, előnyösen 60 °C hőmérsékleten, 105- 100x10' Pa nyomáson előnyösen 50x10' Pa nyomáson végezzük. A redukció a körülményektől függően 42- 76%-os nyeredékkel adja a végterméket. Találmányunk kiterjed az (I) képletű vegyület valamely savaddíciós sójának, előnyösen sósavas sójának előállítására is. A sósavas sót a redukált oldatokból az (I) képletű bázis izolálása nélkül választjuk le száraz sósavas etanollal, vagy koncentrált sósav és etanol elegyével. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű 2-hidroxi-5-{l-hidroxi-2[(l-metiI-3-fenil)-propil-amino]-etil-}benzamíd és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, oly módon, hogy a) egy (II) képletű 2-hidroxi-5[(l-hidroxi-2-amino)etilj-benzamidból és a (III) képletű l-fenil-2-butén-3-ón-ból (V) képletű Schiff-bázist állítunk elő, majd azt hidrogénezzük; vagy b) a (VI) képletű 2-hidroxi-5-[(l-hidroxi-2-N,N-dibenzil-amino)-etil]-benzamidból katalitikus hidrogénezéssel in situ (II) képletű 2-hidroxi-5-[(l-hidroxi-2- -amino)-etil]-benzamidot állítunk elő, majd azt a (III) képletű l-fenil-2-butén-3-ón-nal reagáltatva az (V) képletű Schiff-bázist kapjuk, majd azt redukáljuk; vagy c) a (IV) képletű 2-hidroxi-5-(N,N-dibenzil-glicil)-benzamidból katalitikus hidrogénezéssel in situ (II) képletű 2-hidroxi-5-[(l-hidroxi-2-amino)-etil]-benzamidot állítunk elő, és azt a (III) képletű l-fenil-2-butén-3-ón-nal reagáltatva az (V) képletű Schiff-terméket kapjuk, melyet redukálunk, és kívánt esetben valamely gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval a kapott 2-hidroxi-5-{lhidroxi-2[( l-metil-3-íenil)-propil-amino]-etil)-benzamid valamely gyógyászati lag elfogadható sóját alakítjuk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
