190817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptán-származékok előállítására
1 190 817 2 A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (3 : 1); Rf — 0,44. Az elemanalízis eredményei (0,18 mól víz figyelembevételével) : számított: C% 72,74; H% 9,64; mért: C% 72,74; H% 9,62. 22. példa [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß J-7-f 3-(3-Cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil )-7- oxa-biciklo[2.2.1 J-hepl-2-ilJ-5-heplénsav. 153 mg (0,39 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(3-cikloheptil-3-hidroxi-l-propenil)-7- oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metilésztert (amelyet a 21. példában leírtak szerint állítunk elő) oldunk 15 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenképt hozzáadunk 3,9 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, majd 18 óra hosszáig keverve lassan hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, majd 3 x 30 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget 3 x 30 ml vízzel és 30 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szűrjük. Az oldószereket nagyvákuumban 4 napig tartó szívatással eldesztilláljuk, így 145 mg (98,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (3 : 1); Rf ~ 0,34. Az elemanalízis adatai (0,17 mól víz figyelembevételével) : számított: C% 72,78; H% 9,64; mért: C% 72,78; H% 9,76. 23. példa [7ß, 2ß(5ZJ, 3af IE, 3S*). 4ß]-7- [ 3- (4-Ciklohexil-3-hidroxi-1 -butenil) -7- oxa-biciklo[ 2.2.1 J-hepl-2-ilJ-5-heptènsav. A. [Iß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-oxo-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]hepténsav-metil-észter. 402,7 mg (3,98 mmól; 1,05 ekvivalens) frissen desztillált diizopropil-amin 30 ml vízmentes toluollal készített oldatához - 78 °C-on 2,49 ml (3,98 mmól; 1,05 ekvivalens) 1,6 mólos hexános butillítium oldatot adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, és utána -78°C-on hozzáadunk 1,034 g (4,17 mmól; 1,1 ekvivalens) (2-ciklohexil-2-oxo-propil)foszfonsav-dimetil-észtert. A reakcióelegyet keverés közben hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni. Utána 25°C-on hozzáadunk 1,0 g (3,79 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a, 4ß]-7-(3-formil-7-oxa-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metil-észtert (amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő). A reakciót 4,5 óra elteltével 0,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet 300 ml dietil-éterrel meghígitjuk. Az éteres oldatot 3 x 100 ml 5% nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 100 ml nátrium-klorid oldatta! mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 1,38 g nyerstermék olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakcióhoz. B. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[2.2. l]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter és C. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észter. 1,05 mg A. pont szerinti nyerstermék olaj 25 ml vízmentes metanollal készített oldatához 25 °C-on argongázatmoszférában 1,04 g (2,71 mmól ; 1 ekvivalens) 35% víztartalmú cérium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 25 °C-on 10 percig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 105 mg (2,71 mmól; 4 ekvivalens) nátrium-borohidridet. A reakcióelegyet 10 perc 0 °C-on való keverés után 150 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 3 x 100 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot LP-1 szilikagéllel töltött oszlopon 30% etil-acetátot tartalmazó hexán eluálószerrel tisztítva és elválasztva 233 mg [lß, 2ß(5Z), 3a( 1 E,3S*), 4ß]-7-[3-(4-ciklohexil-3-hid roxi-1 - butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1 ]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) és 111 mg [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3R*), 4ß]-7-[3-(4-ciklohexil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxa-biciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (C pont szerinti vegyület) kapunk. A vékonyrétegkromatográfia adatai: szilikagél; etil-acetát/hexán (1 : 1); B pont szerinti vegyület: Rf ~ 0,51; C pont szerinti vegyület; Rf~ 0,36. D. [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-Ciklohexil-3-hidroxi-l-butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav. 233 mg (0,6 mmól) [lß, 2ß(5Z), 3a(lE, 3S*), 4ß]-7-[3-(4-ciklohexil-3-hidroxi-1 -butenil)-7-oxabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-5-hepténsav-metil-észtert (B pont szerinti vegyület) oldunk 25 ml 80% tetrahidrofurán-20% víz elegyben, lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként hozzáadunk 6,0 ml 1 n lítium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on keverjük, majd 15 óra alatt lassan hagyjuk 25 °C-ra felmelegedni. A tetrahidrofuránt nagyvákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, 10%-os vizes oxálsavoldattal pH 3-ra savanyítjuk, 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 x 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás után kapott olajat CC-7 szilikagéllel töltött oszlopon pentán/dietil-éter gradienssel eluálva tisztítjuk, és polikarbonát membránon át szür-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
