190796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamid származékok előállítására
1 190 796 2 Ságokat mutatnak, különösen figyelemreméltó a benzodiazepinok receptorai iránt mutatott affinitásuk. Erős szorongásfeloldó hatással rendelkeznek. A találmány szerint előállított vegyületek fenti tulajdonságait a kísérleti részben ismertetjük. Ezeknek a tulajdonságoknak a következtében az (1) általános képletű N-dihidrotiazolil-3-kinolinkarboxamid-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóit gyógyszerhatóanyagként hasznosíthatják. A találmány kiterjed tehát az új (I) általános képletű N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamidokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerint a gyógyszerkészítményeket előnyösen olyan (I) általános képletű új N-dihidrotiazolil-3-kinolin-karboxamidokból állítjuk elő, amelyeknél R jelentésé hidrogénatom vagy metilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy klóratom vagy metoxicsoport vagy R, a 6-helyzetben fluoratomot, metil-, etil-, izopropil-, metiltio- vagy trifluormetilcsoportot jelent, valamint előállítjuk ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett addíciós sóit is. Ezek között különösen azok jelentősek, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, vagy ezen vegyületek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói. A fenti származékok közül különösen a következő vegyületeket említjük meg: N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4-hidroxi-3-kinolinkarboxamid; N-(4,5-dihidrotiazol-2-iI)-6-etil-4-hidroxi-3- kinolin-karboxamid és N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-6-klór-4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Szóbajöhet még az N-(4,5-dihidrotiazol-2-il)-4- hidroxi-2-metil-3-kinolin-karboxamid is, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket szorongásos állapotok, pl. krónikus szorongásos állapot, álmatlansággal vagy viselkedési rendellenességekkel kapcsolatos állapot kezelésére használhatjuk felnőttnél vagy gyereknél, vagy a neuroleptikumok vagy antidepresszánsok kiegészítő kezelésére alkalmasak pszichotikus vagy depressziós állapotoknál. A használt származéktól függően a dózis pl. 1 mg-100 mg lehet naponta, orális úton az 1. példa szerinti származék esetében, ha a készítményt krónikus szorongásos állapot kezelésére használjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat orális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használhatjuk. A gyógyászati készítmények lehetnek például szilárdak vagy folyékonyak és a humán gyógyászatban szokásos formában állíthatók elő, így például sima vagy cukorbevonatú tabletták, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok és injektálható készítmények formájában állíthatók elő ismeri módon. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítményekben szokásos segédanyagokkal keverjük össze, ilyenek lehetnek például a talkum, a gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffinszármazékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és tartósítószerek. A következő példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. 1. példa N- ( 4,5-dihidrotiazol-2-il ) -4-hidroxi-3-k inolinkarboxamid és hidrogénkloridja. 37,4 g 2-aminotiazolint 800 cm' metilénkloridban keverünk és 20 perc leforgása alatt 167 cm' triizobutil-aluminium 25%-os toluolos oldatát adjuk hozzá 8-10 °C-on és az egészet 30 percig 8 °C- on ismét keverjük, majd 15,98 g 3-etoxi-karbonil-4- hidroxi-kinolint adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 16 órát keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és I liter normál vizes sósavoldatban felvesszük, leszűrjük és 16 óra hosszat hűtjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Az anyalúgokat felvesszük és nátriumkarbonát segítségével meglúgosítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 11,7 g kívánt bázist kapunk. Hidrogénkloridképzés: a fenti terméket 600 cm' etanolban feloldjuk, leszűrjük, 8 cm3 5,3 n etanolos sósavoldatot adunk hozzá, az egészet lehűtjük, leszűrjük, szárítjuk és 8,5 g terméket kapunk. Op.: 300 °C [± 3 °C] (kofler) Analízis: Cj3HnN302S, HCI képlet alapján: 309,78 (mólsúly) számított: C% 50,41; H% 3,9; N% 13,56; S% 10,35; Cl% 11,44 talált : C% 50,1 ; H% 4,0; N% 13,3 ; S% 10,4 ; Cl% 11,2 2. példa N~( 4,5-dihidrotiazol~2-il)-6~etil~4-hidroxi-3-kinolin-karboxamid-hidrogénklorid 10,2 g 2-aminotiazolint 500 cm3 metilénkloridban keverünk. 45,36 cm3 1,1 m triizobutil-aluminium toluolos oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt 7-10 °C-on és az egészet 1 óra alatt 7-10 °C-on ismét keverjük, majd 4,88 g 6-etil-4-hidroxi-3-kinolin-etil-karboxilátot adunk hozzá és 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk, 100 ml normál sósavoldatban felvesszük, 2 óra hosszat 70 °C-on melegítjük és aktív szénnel derítjük. A szűrlet kikristályosodik, melyet izolálunk, normál vizes sósavoldattal mosunk, csökkentett nyomáson szárítunk és ecetsavból átkristályosítunk. 2,2 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 235 ° (Maquenne) ill. 260 °C felett (kofler). 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
