190793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n[(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-alkilén]-aza spiroalkándionok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 190 793 2 dalmi leírásokban illetőleg közleményekben az ott szereplő vegyületek esetében ismertették. Ennek megfelelően azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket a kezelendő pszichotikus vagy neurotikus személyeknek vagy emlős állatoknak trankvillizáló hatás elérése céljából 1 kg testtömegre számítva 0,01 mg-40 mg adagokban adhatjuk be szabad bázis vagy nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában. E vegyületek gyógyászati alkalmazása célszerűen a szokásos módokon elkészített gyógyszerkészítmények alakjában, orális vagy parenterális beadással történhet, adott esetben rektális alkalmazás is tekintetbe jöhet. Az ilyen célokra szolgáló gyógyszerkészítmények a hatóanyagot gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok, hígítószerek és/vagy gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazzák; e gyógyszerkészítmények összetétele és előállítási módja az Y. H. Wu és munkatársai idézett közleményeiben leírthoz hasonló lehet. így tehát a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok és/vagy gyógyszerészeti segédanyagok kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is; e gyógyszerkészítmények adagolási egységenkénti hatóanyagtartalmát oly módon szabjuk meg, hogy ezekkel az adagolási egységekkel a hatásos, 0,1-40 mg/kg testsúly hatóanyag-mennyiség beadható legyen. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, vagyis az (I) általános képletű vegyületek előállítási módjának részleteit közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők; a megadott olvadáspontok korrigálatlan értékek. A magmágneses rezonancia színkép-adatok (NMR) a S kémiai eltolódás-értékeket fejezik ki 1/1000000 részekben (ppm), tetrametil-szilánra (TMS), mint standardra vonatkoztatva. A H-NMR spektrum-adatok esetében a különböző eltolódásokra megadott viszonylagos felület-értékek a molekulában jelenlevő különböző funkcionális csoportok hidrogénatom-számának felelnek meg. Az eltolódások multiplicitását a kővetkező rövidítésekkel adjuk meg: bs = széles szingulett, s = szingulett, m = multiplett, d = dublett, t = triple«, dd = kettős dublett. További rövidítések: DMSO-d6 = deutero-dimetil-szulfoxid, CDCI3 = deutero-kloroform; egyebekben a szokásos jelölési módokat és rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös színkép-adatok (IR) csupán olyan abszorpció-hullámszámokat (cm'1) tartalmaznak, amelyeknek jelentőségük van a funkcionális csoportok azonosítása szempontjából. Az infravörös színkép-adatok meghatározása során káliumbromidot (KBr) alkalmaztunk hígítószerként. Az elemzési adatokban megadott %-értékek tömegszázalékokat jelentenek. 1. példa 8-[4~(4-Fenil-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)-butil]-8-aza-spiro[ 4,5 Jdekán-7,9-dion-hidroklorid. (I) általános képlet, n = 4, A = butil, B = fenil 0,02 mól 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridin (V), 0,02 mól 8-(4-bróm-butil)-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion (III) és 0,02 mól trietil-amin 30 ml etanollal készített oldatát nyomásálló reaktor-edényben 6 óra hosszat 150 °C hőmérsékleten tartjuk, nítrogéngázban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kloroform és víz között megoszlatjuk. A kloroformos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 20-30 ml etanolban oldjuk és az oldatot éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,5 g cím szerinti vegyületet (hidroklorid-sót) kapunk, amely 215-217 °C-on olvad. Elemzési adatok: a • HC1 képlet alapján : számított értékek : C 69,14%, H 7,98%, N 6,72%; talált értékek : C 68,82%, H 7,78%, N 6,60%. NMR (DMSO-de): 1,52 (12, m); 2,64 (4, s); 3,11 (6, m); 3,68 (4, m); 6,14 (1, m); 7,39 (5, m). IR (KBr): 690,745, 1119, 1350,1360,1680,1725, 2570 és 2930 cm'’. 2. példa 8-( 4-Bróm-butil) -8-aza-spiro[ 4,5 ]dekán-7,9-dion, (III) általános képlet, n = 4, A = butil, X = Br 33,4 g (0,2 mól) 3,3-tetrametilén-gIutárimid, 86,4 g (0,4 mól) 1,4-dibróm-bután és 89 g (0,6 mól) porított kálium-karbonát 500 ml toluollal készített szuszpenzióját 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután forrón leszűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Ily módon 58% hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 13,3 Pa nyomáson 160-167 °C-on forr. 3. példa 8-f 4-(4-/2-Metoxi-fenilj-l ,2,3,6-teírahidropiridin- 1-il) -butil]-8-aza-spiro[4,5 ] dekán-7,9-dionhidroklorid, (I) általános képlet, n = 4, A = butil, B = 2- metoxi-fenil 3 g 8-[4-(4-hidroxi-4-/2-metoxi-fenil/-l-piperidinil)-butil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-diont 20 ml trifluor-ecetsavban 18 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk és a maradékot megoszlatjuk híg ammónium-hidroxid-oldat és kloroform között. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk ; a kapott olajszerű maradékot etanolos oldatban, éteres sósavoldat hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
