190774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhayású éter származékok előállítására
1 2 190 774 nuláltuk. A szívverés mértékét a femorális pulzuson mértük kardiotachométerrel. A testhőmérsékletet 38 °C-on tartottuk. A vizsgált patkányok közül ötnek növekvő dózisban adtunk (la) jelű vegyületet 10%-os telítettsé- 5 gű nátrium-hidrogén-karbonát oldatban (a telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot 1 : 9 arányban hígítottuk). Az egyes dózisok között elegendő időt hagytunk arra, hogy a megváltozott állapot visszatérjen a beadás előtti szintre, vagy egy konstans állapotra, amennyiben a teljes visszaállás nem volt elérhető. 2 percenként végeztünk méréseket a dózis beadása után, vagy a maximális hatásnál. 3 patkánynak kontroliképpen 0,2 ml-es nátriumhidrogénkarbonát injekciót adtunk (max. 15 injek- 15 ciót), hogy a nátrium-hidrogénkarbonát hatását, illetve a növekvő sejtközi folyadék-mennyiségnek a vérnyomásra illetve a szívritmusra való hatását ellenőrizhessük. A vizsgált patkányokon az (la) jelű vegyület nem váltott ki említésre méltó hatást a szisztólés, diasztoíés vagy az átlagos vérnyomásra 16 mg/kg dózisban. Jelentős, dózistól függő vérnyomáscsökkenést észleltünk 32-128 mg/kg dózishatár között. A vérnyomás 15 percen belül visszaállt minden vizsgálat esetében. Bár a szívritmus jelentősen nem változott, 3 patkánynál enyhe tachikardia volt észlelhető 64 mg/kg dózis felett, de ez a hatás statisztikusan jelentéktelen. A kontrollpatkányokon nem mutatkozott emlí- 30 tésre méltó hatás egyik paraméter esetében sem. 25. példa . Sarlósodás-gátló képesség vizsgálata in vitro Jü kísérleteknél Ha egy homozigóta ember sarlósejtes vérét 150 Hgmm oxigén nyomáson tartjuk (levegőztetés), akkor a normális diszkóid alakú vörös vérsejtek ará- 0 nya nagyobb, mint 90%. Ha az oxigén nyomását csökkentjük, a normál sejtek aránya csökken, mert a sarló- és bizarr formájú sejtek aránya növekszik. 28 Hgmm oxigén nyomáson a normál sejtek aránya 45-65% között mozog. Ha valamely sarlósodást 45 gátló szer elegendő mennyiségben van jelen, a normál sejtek aránya még ilyen kis oxigén nyomáson is nagyobb. Valamely vegyület sarlósodás-gátló képességét (ASP) in vitro úgy jellemezhetjük homozigóta em- 50 béri vér esetében, hogy az alábbi törtet képezzük ASP = 100 x (vizsgált %) - (kontroll %) (levegőztetett %) - (kontroll %) amelyben A „kontroll” a csökkentett (28 Hgmm) 55 oxigén nyomáson tartott vérmintára vonatkozik, míg a „vizsgált” kifejezés ugyancsak 28 Hgmm oxigén nyomáson tartott vérre vonatkozik, de olyanra, amely a vizsgálandó vegyületet tartalmazza. 60 A „levegőztetett” kifejezés arra a vérre utal; amelyet magas oxigén nyomáson (150 Hgmm) tartottunk. A százalékos arány a normál, diszkóid alakú vörös vérsejtek arányát mutatja. A különböző vegyületek sarlósodás-gátló képességét a következő táblázat tartalmazza. A „kisebb mint 20” kifejezés azt jelenti, hogy a vegyület lényegében inaktív (a vizsgált koncen trációban) ebben a vizsgálatban. A negatív szám a sarlósodás növekedését jelenti az illető vegyület jelenlétében. Sarlósodás-gátló képesség Vegyület l,0mmól 3,0 mmól 10,0 mmól 1. példa 82 105 16. példa 88 17. példa 83 19. példa 76 (A)* 52 (B)*-26 (C)*-7 * Ezek a vegyületek az irodalom szerint a sarlósejtes vérszegénység tüneti kezelésére alkalmasak : (A) káliumcianát (lásd. többek közt a Dean és Schechter referencia) (B) 3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-6- vajsav (Nature, 258, 1975. december 25. 743-746) (C) metilén-bisz-foszforsav (4 137 309 lajstromszámú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben Q! jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, Q2 és Q3 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és X jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy 5-tetrazolilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha X jelentése 5-tetrazolilcsoport, Q1 jelentése az (a) általános képletű csoport, valamint ezek sóinak, és ha X jelentése karboxilcsoport, ezek 1-4 szénatomos alkilésztereinek vagy az aminocsoporton adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amidjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (IV) általános képletű éterből, amelyben Q1 jelentése a tárgyi körben megadott és —OZ2 jelentése hidroxilcsoporttá alakítható csoport és Z3 jelentése formilcsoport, vagy —OZ2 és Z3 együttesen az (V) általános képletnek megfelelően benzofurángyűrűt - a képletben Q1 jelentése a tárgyi körben megadott - alkot, a Z2 csoportot, illetve a benzofurángyűrűt ismert módon lehasítjuk vagy b) valamely (IX) általános képletű vegyület, amelyben Ze jelentése olyan csoport, amely az előzőekben definiált X jelű csoporttá alakítható és Q4 jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport - ebben Q2, Q3 jelentése a tárgyi körben megadott - Z6 csoportját ismert módon, előnyösen hidrolízissel X csoporttá alakítjuk, vagy c) valamely (X) általános képletű benzoesavat, amelyben Q1 jelentése a tárgyi körben megadott és Z7, Z8 és Z9 csoportok közül az egyik jelentése karboxilcsoport, a másik kettő pedig hidrogénatom, dekarboxilezünk, és kívánt esetben az X helyén karboxil-vagy 5-tetrazolíl-csoportot tartalma15
