190750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav rezinátjainak előállítására
komplexumot granulátum alakjában, pl. töltőanyagokkal, mint laktózzal, kötőanyagokkal, mint keményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, mint talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverékből álló granulátum alakjában tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag-komplexum alkalmas folyadékokban mint növényi olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban lehet oldva vagy szuszpendálva, mimellett adott esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak. Orálisan adagolható készítmények a szirup alakú, iható szuszpenziók is. Mivel a találmány szerinti rezinát a feldolgozás és a tárolás folyamán még gyógyszerkészítmény alakjában is bomlik kis mértékben, aminek következtében még nagy hígításban is kellemetlen szagú alifás aminok képződnek, a készítményekhez előnyösen szaganyagokat megkötő anyagokat is keverünk. E célra különösen alkalmasak az aktív szén vagy szulfonsav- vagy karboxilcsoportokat tartalmazó sztiroldivinilbenzol alapú kationcserélők (lásd a 147 819 sz. Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírást). Rektálisan adagolható gyógyszerkészítményekként pl. kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyagnak egy kúpalapanyaggal képezett kombinációjából állnak. Kúpalapanyagként alkalmasak pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Használhatók továbbá zselatinvégbélkúpok is, amelyek a hatóanyagkomplexumnak egy alapmasszával képezett kombinációját tartalmazzák; alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének jönnek számításba. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű rezinátot tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen használhatók gyulladások, elsősorban a krónikus reumatikus gyulladások, különösen a krónikus arthritis kezelésére. Az alábbi példák a fentiekben leírt találmányt szemléltetik, annak oltalmi körét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőfokértékeket Celsius fokokban, a nyomásértékeket mbar-ban adjuk meg. 7. példa A gyanta kondicionálása: 100 g 40 vagy 80 fim szemcseméretű kolesztiramint (Duolite 143) 500 ml 2 n nátrium-hidroxidban szuszpendálunk. Az elegyet 4 órán át 50°-on keverjük. A felülúszó oldatot dekantáljuk és a gyantát 4-szer mossuk ionmentesített vízzel. Ezután 500 ml 2 n sósavat adunk hozzá és az elegyet 50°-on ismét 4 órán át keverjük. A felülúszó oldatot ismét dekantáljuk, és a gyantát forró, ionmentesített víz fölöslegével addig mossuk, míg a dekantált oldat pH-ja 8 és 9 közötti. Ezután a gyantát 2 órán át izopropil-alkoholban szuszpendáljuk a lehetséges szerves szennyezőanyagok eltávolítása céljából, majd a gyantát leszűrjük és ionmentes vízzel kétszer mossuk. A szárítást súlyállandóságig 50°-on vákuumban végezzük. a) A gyanta megtöltése hatóanyaggal: 100 g o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavas nátriumot 5 1 ionmentesített vízben oldunk, majd ebben az oldatban 100 g kondicionált kolesztiramint (80 fim) oszlatunk el lassan. Az elegyet 12 órán át 50°-on keverjük. A kapott 1 hatóanyag-rezinátot leszűrjük és vákuumban súlyállandóságig 50-on szárítjuk, b) A gyanta megtöltése hatóanyaggal: 100 g o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsavas nátriumot 5 1 ionmentesített vízben oldunk, majd az oldatban 200 g kondicionált kolesztiramint (40 p.m) oszlatunk el lassan. Az elegyet kb. 12 órán át 50°-on keverjük. A kapott hatóanyag-rezinátot leszűrjük és vákuumban 50-on súlyállandóságig szárítjuk. 2. példa 150 mg Diclofenac-Na-nak megfelelő hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő az alább előírtak szerint: Komponensek (1000 db tablettára): la. példa szerinti hatóanyag 300 g laktóz 100,7 g búzakeményítő 7,5 g polietilénglikol 6000 5,0 g talkum 5,0 g magnézium-sztearát 1,8 g ionmentesített víz szükség szerint Előállítás: \ szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyag-rezinátot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilénglikol 100 ml vízzel készült forrásban lévő oldatához adjuk, majd az így előállított szuszpenzióval a fenti keveréket — szüksége esetén víz hozzáadásával — granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35-on szárítjuk, 1,2 mm lyukméretű szitán törjük át és mindkét oldalukon konkáv, kb. 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. 3. példa 150 mg Diclofenac-Na-nak megfelelő hatóanyagot állítunk elő a következő módon: 2 Komponensek (20 000 db tablettára): la példa szerinti hatóanyag-rezinát 3000 g őrölt laktóz 350,5 g kolloid szilícium-dioxid 30,0 g polivínilpirrolidon 30,0 g mikrokristályos cellulóz 400,0 g kukorica keményítő 690,0 g zerolit 236 SRC 48 100,0 g Előállítás A szilárd komponenseket előbb 0,6 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. Ezután a hatóanyag-rezinátot összekeverjük valamennyi segédanyaggal. A kész tabletta alapmesszát azután 9 mm átmérőjű és 230 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 4. példa 2000 g la. példa szerinti hatóanyag-rezinátot 10 000 db 1-es nagyságú kapszulába töltünk. Minden kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz. 5. példa 3000 g la. példa szerinti hatóanyag-rezinátot 10 g aktív szénnel alaposan összekeverünk és a keveréket 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk: A keveréket ezután 10 000 db 1-es nagyságú kapszulába töltjük. Minden kapszula 150 mg hatóanyagot tartalmaz. 190 750 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
