190740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [4-(diaril-metilidén)-piperidino]-alkil-piridinon-származékok előállítására
1 190 740 2 — a (XVÜ) általános képletű vegyületből — a képletben L2 és R1 jelentése a már megadott — állíthatjuk elő a k) reakcióvázlat szerint. A (XV) általános képletű intermediereket a (XIV) általános képletű vegyületekből — a képletekben R1, Alk, R6 g és L2 jelentése a már megadott — állíthatjuk elő a karbonilcsoportnak imincsoporttá történő átalakításával. A kapott imin a tautomer alakjával egyensúlyban van. A (III) általános kélletű intermediereket — a képletben R, Ar' és Ar2 jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk ^ g elő, hogy a (XX) általános képletű piperidin-származékot — a képletben R jelentése a már megadott és P védőcsoport — (XXI) általános képletű ketonnal — a képletben Ar1 és Ar2 jelentése a már megadott — reagáltatjuk az ismert Grignard-reakció szerint, majd a kapott (XXII) ál- 15 talános képletű tercier alkoholt — a képletben P, R, Ar1 és Ar2 jelentése a már megadott — dehidratáljuk és a kapott (XXIII) általános képletű telítetlen intermedierből — a képletben P, R, Ar1 és Ar2 jelentése a már megadott — a P védőcsoportot elimináljuk. 20 Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, Alk, Ar1, Ar2, X és A jelentése a már megadott —, a lehetséges sztereokémiái izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik potenciális szerotoninantagonista hatásúak, a szerotonin-receptorokkal szem- 25 ben nagy a specifikusságuk összehasonlítva más receptorokkal, például dopamin-, norepinefrin- és acetilkolin-receptorokkal. Az említett vegyületeket ezen kívül szelektíven kötik meg az S2 receptorok; az S2 jelölés megfelel például a Molecular Pharmacology 21, 301—314 (1982) helyen leírt meghatározásnak. A találmány szerinti vegyületek hosszú ideig hatásosak. \z (I) általános képletű vegyületeknek — a képletben R, R', Alk, Ar1, Ar2, X és A jelentése a már megadott — ezek lehetséges sztereokémiái izomerjeinek és gyógyászatilag elfogadható sóinak az S2 antagonista hatását a farok-artériás vizsgálatban mutatjuk be. Szerotonin hatására kifejtett antagonista hatás patkányok farok-artériáján Koplaltatott hím patkányok (210—235 g) farokartériáját használjuk a vizsgálatban. Minden artériából két spirális, 5—6 cm hosszú és 2 mm széles csíkot vettünk és függőleges 100 ml-es szerv-fürdőbe helyeztük, amely oxigénezett Krebs-Henseleit-oldatot tartalmazott. Az artériás csíkok maximálist meghaladó koncentrációját értük el úgy, hogy a szerv-fürdőhöz 2 perc alatt 10 perces időközzel egyszeri szerotonin-adagot (40 ng/ml) adtunk. A koncentráció amplitúdóját a gyógyszer adagolása előtt és azt követően 5 perccel határoztuk meg. Kimosás után ismét az agonistát adagoltuk háromszor, hogy lássuk, hogy a koncentráció helyreállt és normalizálódott-e. Az I. táblázat az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, Alk, Ar1, Ar2, X és A jelentése a már megadott — és gyógyászatilag elfogadható sóik ED5o-értékeit mutatja ng/ml-ben. Az ED50-értékek a hatóanyagnak azt minimális mennyiségét jelenti, amely a koncentráció amplitúdóját a normál értéknek legalább l. táblázat (f) általános képletű vegyületek A vegyidet száma X A n R Ar1 Ar2 Bázis vagy só alak HD50 ng/ml 112 S CH=C(CH,) 2 H 4-F—C6H4 4-F—C6H4 bázis 0.00032 1 s CH=CH 2 H 4-F—CsH4 4-F—C«H4 bázis 0.00008 113 s CHa—CHa 2 H 4-F-C6H, 4-F—C6H4 2HC1 0.00056 3 CHi CHa—'CHa—CHa 2 H 4-F—C6H4 4-F—C6H4 bázis 0.00056 114 S CHa-CHa-CHa 2 H 4-F—C6H4 4-F—C6H4 bázis 0.00056 2 CH=CH CH=CH 2 H 4-F—C6H4 4-F—C6H4 2HC1 0.0013 137 CHa CHa-CHa-CHa 2 H 4-F—C6H4 C6Hs 2HCI 0.0013 115 S CHa—CHa—CHa 2 H 4-F—C6H4 CSH, 2HC1 0 0013 116 S CHa-CHa 2 H 4-F—QH4 C6H5 2HCl*HaO 0.0013 117 S CH=C(CH,) 2 H 4-F—C„H4 c»h5 HCI <0.00063 4 S CH=CH 2 H c6h5 C6Hs bázis 0.00016 5 s CHa-CHa 2 H 4-F—C6H4 3-C1—C6H4 bázis 0.00016 6 s CH=CH 2 H 4-F—C6H4 3-C1—CjH4 bázis 0.00063 7 s CH=C(CH3) 2 H 4-F—C6H4 3-C1—C6H4 bázis 0,00063 9 s CH=CH 2 H 4-F—C«H4 4-CI—CsH4 bázis <0.00063 11 CHa CHa-CHa-CHa 2 H 4-F—GíH4 4-C1—C6H4 bázis 0.00125 13 CH = CH 2 H 4-F—CtH4 4-C1—C6H4 bázis 0.00125 105 S CH=Ci;CH:i) 2 H C,HS CsH5 bázis 0.00032 138 CHa CHa-CHa-CHa 2 H QHs 3-CH3—C6H4 2HC1 0.00125 14 s CH=CH 2 H 4-F—C6H4 3-CHj—CíH4 bázis 0.00063 15 CH=CH CH=CH 2 H 4-F—C6H4 3-CH3—C6H4 2HC1 0.00063 139 S CH=CH 2 H 4-F—CfiH4 c6h5 bázis 0.00016 16 CH=CH CH=CH 2 H 4-F—C6H4 3-CI—C6H4 (E)-2-buténdisav 0.00063 18 CH=CH CH=CH 2 H CäHs c6h5 bázis <0.00063 104 S CHa-CHa-CHa 2 H CaHs CíHs bázis 0.00032 20 CH=CH CH=CH 2 H 4 F-C6H4 4-OH—C6H4 bázis 0.00125 143 CH=CH CH=CH 2 H 4 F-C6H4 4-OCH3—CsH4 2HCNHaO 0.00063 118 S CHa-CHa 2 H 4F-C.H, 3-cf3—c6h4 2HC1 0.00125 21. S CH=CH 2 H 4 F—C6H4 3-CFa—c6h4 2HC1 0.00063 119 S CH=C(CH3) 2 H 4-F—CsH. 3-CF3—C6H4 bázis 0.00125 4 (A táblázat folytatódik)
