190736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-anilino-izokinolin- 5,8-kinonelőállítására
1 190 736 c reakcióvázlat 2 A találmány tárgya eljárás lassan reagáló anyagok vagy leukotriének fölös mennyiségű felszabadulásával jellemzett azonnali hiperszenzitivitási reakciók és állapotok kezelésében használható új 7-anilino-izokinolin-5,8-kinon előállítására. Három irodalmi előzményben írnak le izokinolin-5,8-kinonokat: CA 77, 121481Í; CA 68,12836u és Lora-Tamayo, M és munkatársai: „Über Derivative des Isochinolin-chinons-(5,8)”, Chem. Ber. 95, 2176—2181 (1962). Egyik említett irodalmi előzményben sem számolnak be leukotrién kibocsátás gátlásáról. A találmány tárgya eljárás az I képletű vegyület előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy II általános képletű izokinolin-5,8-kinont, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, III képletű anilinnel reagáltatunk nem-reagáló oldószerben, adott esetben katalitikus mennyiségű cérium-klorid jelenlétében. A 7-anilino-izokinolin-5,8-kinon előállítása — beleértve a kiindulási anyagok előállítását is — az alábbiakban leírt reakcióvázlatokat követheti: A reakcióvázlat A 8-hidroxi-izokinolin salétromossavval reagálva 5-nitrozo-8-hidroxi-izokinolint képez. A-salétromossavat in situ állítjuk elő ásványi sav, például sósav, kénsav és hasonlók nátrium-nitrittel való reakciójában, rendszerint alacsony hőmérsékleten. A nitrozo vegyületet ezután hidrogénnel redukáljuk fém katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládium-jelenlétében; savval és megfelelő fémmel például cink, vas vagy ón; ammónium-szulfiddal; litiumalumínium-hidriddel; fenil-hidrazinnal és hasonlókkal az aminocsoporttal helyettesített származék előállítására. Az előnyös redukálási módszer a katalitikus hidrogénezés. A hidroxi- és amino-csoportokat ezután vizes káliumvagy nátrium-dikromáttal; krómsavval; vas(III)kloriddal; króm(III)-oxiddal jégecetben vagy piridinben; permanganáttal; és hasonlókkal oxidáljuk az izokinolin-5,8-kinon előállítására. Az előnyösen használható oxidálószer a kálium-dikromát. Anilin oldatot adunk az izokinonhoz szerves oldószer jelenlétében. A használható oldószer lehet 1,2-dimetoxietán, etanol és hasonlók. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten hagyjuk lejátszódni, habár egészen az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban is dolgozhatunk. Ezenfelül katalitikus mennyiségű cériumklorid hozzáadása kívánatos a kondenzáció megkönnyítésére. A reakció-elegyet a szokásos módon dolgozzuk fel és a kívánt terméket ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton tisztíthatjuk. B reakcióvázlat A 8-hidroxi-izokinolint 4-diazo-benzolszulfonsav sóval (klorid, fluoroborát) kapcsoljuk enyhén lúgos oldatban az azo-vegyület előállítására. A diazónium-sót a megfelelő anilinnek hideg vizes ásványi savban oldásával és nátrium-nitrites kezelésével állíthatjuk elő. Az azo-vegyületből az 5-amino-vegyület előállítására nátrium-ditionitot (hiposzulfít) használunk forró vizes, enyhén lúgos oldatban. A B reakcióvázlat szerint 5,8-diamino-7-metoxi-izokinolin keletkezik a megfelelő 8-amino-7-metoxi-izokinolinból. A diamino-vegyületet az A reakcióvázlat szerint oxidálva diketon keletkezik, mely az aminnal reagálva a szóbanforgó vegyületet képezi. Részletesen a 7-metoxiizokinolin-5,8-kinont reagáltathatjuk cérium-kloriddal és az anilinnal, így keletkezik a 7-anil-ino-izokinolin-5,8- -kinon. D reakcióvázlat Diamino vegyület keletkezik a B reakcióvázlat szerint a megfelelő amino-vegyületből. A diamino-vegyületet ezután Fremy-sóval (kálíum-nitrozo-diszulfonát) oxidálva kapjuk az izokinolin-5,8-kinont. E reakcióvázlat A 8-amino-7-metoxi-izokinolint Fremy-sóval (káliumnitrozo-diszulfonat) oxidálhatjuk diketonná, anélkül, hogy a diamino közbenső terméket is elő kellene állítanunk. F reakcióvázlat A c reakcióvázlat utolsó lépése szerint az anilinoizokinolin-5,8-kinon előállításához egy helyettesítetlen ízokínolin-5,8-kínon is reagálhat cérium-kloriddal és anilinnal. Részletesebben, a 7-aniIino-izokinolin-5,8-kinont izokinolin-5,8-kinonból és anilinból állítjuk elő oldószerben, például etanolban és hasonlókban. A leírásban szereplő izokinolin-kinon vegyületek előállítását a következő példákban írjuk le. A példák csak a leírásban szereplő vegyületeket és az előállításuk során általánosan használt módszereket ismertetik, nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. Előállítás: izokinolin-5,8-kinon 19 g 5-hidroxi-8-amino-izokinolint oldunk 450 ml vízben és 10 ml tömény sósavban. Az oldatot jeges vízfürdőben hűtjük, majd 50 ml kálium-dikromát oldatot adunk hozzá. (A káliumdikromát oldat készítéséhez 50 g kálium-dikromátot oldunk 500 g vízben). Negyven milliliter tömény kénsavat adunk hozzá, majd 190 ml kálium-dikromát oldatot, majd ismét tömény kénsavat, végül 400 ml diklórmetánt. A reakció-elegyet lassan kevertetjük, és a reakció lejátszódása során 25—30 °C-on tartjuk. Körülbelül tíz perc múlva a diklórmetánt elválasztjuk és 400 ml friss dildórmetánt adunk hozzá. A reakciót további 20 percig folytatjuk, majd ismét elválasztjuk a diklórmetánt és további 400 ml diklórmetánt adunk hozzá. 40 perc múlva az utolsó diklórmetán frakciót elválasztjuk. Az összes diklórmetán-frakcíót egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfáttal, majd bepárolva kapjuk a terméket. A termék súlya 4 g (21% kitermelés), és a tömegspektrumban a várt, m/e = 159 eredményt kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
