190730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spergualinszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
-di-(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekán 5 ml tetrahidrofiiránnal készült oldatát. A kapott elegyet 3 napig reagáltattuk szobahőmérsékleten. A rekacióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, a kapott maradékot oszlopkromatografültuk 400 g szilikagélt (Wako-Gel C-200) tartalmazó oszlopon, és kloroform és metonol 20: 1 térfogatarányú elegyével eluáltuk. Az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentet nyomáson bepároltuk, így 1,38 g terméket kaptunk 37,8%-os kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCla): ő 1,0-2,3 (b, 8H), 1,47 (s, 18H), 2,8-35 (b, 8H), 3,5-4,0 (b, 3H), 4,1-4,6 (m, 1H), 4,7-5,4 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,8-6,3 (b, 1H), 6,6-7,1 (b, 1H), 7,31 (s, 5H) TLC (kloroform: metanol = 20:1 térf. arány) Rf = 0,2 1 5. referenciapélda 10-[N-(S)-7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicil]-l,5- -dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidroklorid 1,28 g (3,1 mmól) l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-tri- 5 azadekán, 20 ml tetrahidrofurán és 0,5 g trietilamin elegyét hozzáadtuk 3,1 mmól N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicin-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterének 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradék olajat feloldottuk 100 ml etil-acetátban, és az oldatot mostuk 0,5 n sósavval és telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A csekély kivált olajat kevés etanollal oldatba vittük. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és 1,91 g olajos terméket kaptunk 83,9%-os kitermeléssel. 2 ; Ï90'%0 10 15 (2) 10-(DL-homoszeril)-l,5-di(terc-butoxi-karbonil)- 1,5,10-triazadekán 1,35 g (2,22 mmól) 10-(N-benzil-oxi-karbonil-DL-homoszeril)-l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 20 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk 0,1 g 5% Pd-tartalmú szénhordozós palládiumot, és az elegyet 8 óra hosszat redukáltuk szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson. A reakció befejezése után a katalizátort kiszűrtük az elegyből, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. 0,91 g olajos terméket kaptunk 86,4%-os kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCla): 5 1,1—2,2 (b, 10H), 1,47 (s, 18H), 2,8- —3,5 (b, 9H), 3,5-4,0 (m, 3H), 4,6- -5,6 (b, 1H), 7,4-7,9 (b, 1H) TLC (kloroform:metanol = 9:1 térf. arány) Rf = 0,1 (3) 10-[N- (7-guanidino-heptanoil)-DL-homoszeril]-l,5- -di(terc-butoxi-karbonil)-J,5,J0-triazadekán-acetát 0,88 g (1,85 mmól) 10-(DL-homoszeril)-l,5-di-(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 5 ml tetrahidrofuránban, és jeges hűtés közben hozzáadtunk 0,30 g (2,96 mmól) trietilamint. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 1,19 g (kb. 3 mmól) 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterének 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradék olajat feloldottuk 50 ml 2%-os vizes foszforsavban, és az oldatot etil-acetáttal mostuk. A vizes fázishoz nátrium-karbonátot adva pH- ját 10,5-re állítottuk be. Ezután a vizes fázist kétszer extraháltuk 50 ml etil-acetáttal, és az etil-acetátos fázist ecetsavval közömbösítettük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 1,08 g olajos terméket kaptunk 86,4%-os kitermeléssel. Fizikai adatok: NMR (CDCL): 6 0,9-2,0 (b, 16H), 1,43 (s, 18H) 1,84 (s, 3H), 2,0-2,4 (b, 2H), 2,7— -3,7 (b, UH), 3,37 (t, 2H) 4,1-4,6 (b, 1H), 6,3-8,4 (b, 8H) TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 8:2:0,5 térf. arány) Rf = 0,3 6 referenciapélda 10-[N-(9-guanidino-nönanoil)-0-benzil-L-szeril)-l,5--benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidro-klorid 4,71 g (7,98 mmól) 10-(0-benzil-L-szeril)-l,5-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidrokloridot feloldottunk 30 ml dimetilformamidban, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadtunk 1,30 g (12,8 mmól) trietilamint, majd kb. 12 mmól 9-guanidino-nonánsav-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterének dimetil-fbrmamiddal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át reagáltattuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, és az olajos maradékot 500 ml etil-acetáttal feloldottuk. A kapott oldatot mostuk rendre 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, nátrium-klorid telített vizes oldatával, 0,2 n sósavval, és nátrium-klorid telített vizes oldatával, és apránként hozzáadott etanollal megelőztük az olajos anyag kiválását. Az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 6,02 g olajos terméket kaptunk 95,7%os kitermeléssel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű speiguelin-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására — a képletben R, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, R2 jelentése D, L vagy DL konfigurációjú glicil-, alanil-, prolii-, leucil-, szeril-, homoszeril-, treonil-, aszpartil-, glutamil-, aiginil-, fenil-alanil-, Tamino-butiril-, /3-alanil-vagy hisztidil-maradék, m értéke 4, 5 vagy 6 — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű védett spergualin-származékról, ahol R, jelentése a fenti, R2’ jelentése az R2 jelentésénél felsorolt aminosav-maradékok, kívánt esetben védett formában, R3 és R» jelentése azonos vagy eltérő, és amino-védőcsoportot képvisel, m értéke a fenti, a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Rt, Rí és m jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal össze. keverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 db rajz 23
