190729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenetil- alfa-fenil-piperidin-3-propiononitril-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 190 729 6.2. (3S)-l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-Q-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 6.2.1. (+)- (3R)-Hidroxi-metil-piperidin 100 ml vízmentes éterben levő 6,5 g (0,17 mól) lítiumalumínium-hidrid szuszpenziójához cseppenként hozzáa- g dunk 50 ml éterben oldott 20,1 g (0,128 mól) (R)(—)piperidin-3-karbonsav-etilésztert oly módon, hogy az éter éppen hogy a visszafolyatás hőmérsékletén legyen. Az adagolás befejezése után 1 órán keresztül a kapott reakcióegyenlet a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. iq Ezután az elegyet lehűtjük, majd víz és etil-acetát óvatos hozzáadásával a komplexet megbontjuk. Az anyagot szűrjük, éterrel leöblítjük, majd a szűrletet bepároljuk. így 8,8 g (60%) kristáylos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 62 °C (Fp. = 126 °C 1333,22 Pa nyomás alatt). 15 [J^ = + 2,9° (c = 0,6 piridinben). 6.2.2. (+)-(3R)-l-P-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-hidroxi-metil-piperidin 50 ml metil-etil-ketonban lévő 8,6 (0,075 mól) (+)- 20 -(3R)-3-hidroxi-metil-piperidint, 16,5 g (0,082 mól)-2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-kloridot, 3 g nátrium-jodidot és 17 g (0,16 mól) nátrium-karbonátot 60 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot víz és éter keverékével felvesz- 25 szűk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A vegyület klórhidrátját aceton-éter elegyben állítjuk elő. 188 °C-on olvadó terméket kapunk. 30 [ajp* = +8,4° (c = 1, metanolban). A kitermelés az elméleti hozam 85%-a. 35 6.2.3. (+)-(3R)-l-[2- (3,4-Dimetoxi-fenil) -etil]-3-klór-metil-piperidin 200 ml kloroformban oldott 18 g (0,057 mól) (+)-(3R)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-hidroxi-metil-piperidin-hidrokloridhoz 5 °C-ra történő lehűtés közben cseppen- 4q ként hozzáadagolunk 60 ml kloroformban lévő 12,5 ml (0,17 mól) tionil-kloridot (kén-diklorid-oxidot). Az oldatot körülbelül két óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd másfél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet visszahűtjük és 4g bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, 100 ml étert adunk hozzá, majd lassan kristályosodni hagyjuk. így 202 °C-on olvadó terméket kapunk. [«]d° = +9,2° (c = 1, metánolban). 50 A kitermelés az elméleti hozam 76%-a. 6.2.4. (3S)-l-P-(3,4-Dimetil-fenil)-etil]-<x-(3,4-dimet-oxi-fenil)-a-(l-metil-fenil)-piperidin-propiononitril 55 12,1 g (0,04 mól) (3R)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin, 10,1 g (0,046 mól) a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-izopropil-acetonitril és 4,5 ml (0,057 mól) nátrium-amid (50%-os toluojos szuszpenzió) keverékét 100 ml toluolban 12 órán keresztül, nitrogénatmoszférá- 60 ban a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, vízre öntjük, majd éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradék olajos anyagot szilikagél-oszlopon. kromatografáljuk. így olajos anyagot kapunk. 65 Az anyag oxalátját etil-acetátban készítjük. így 5 g terméket kapunk, amelyet 300 ml forrásban lévő etil-acetáttal felveszünk. A forró szuszpenziót szüljük, és az oldhatatlan csapadékot etanolból átkristályosítjuk. így az A, enantiomer oxalátjához jutunk, melynek olvadáspontja: 172 °C. A kitermelés az elméleti hozam 11%-a. Wd = +82,2° (c = 0,5, metanolban) a bázis esetében és [ajr? = +58° (c = 1, metanolban) az oxalát esetében. [Rf = 0,45, eluálva butil-acetát—ecetsav—butanol—víz (47:28:8,5:16,5) eleggyel]. A szűrletet elővesszük és étert adunk hozzá, lehűtés és triturálás után Bi enantiomer oxalátját kapjuk, amely körülbelül 85 °C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 7%-a. [a]p° = +35° (c = 1, metanolban). [Rf = 0,5, eluálva butil-acetát—ecetsav—butanol—víz (47:28:8,5:16,5) eleggyel]. 6.3. (3R)-l-P-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-a-(3,4-dimetoxi-fenil)-a-(l-metil-etil)-piperidin-3-propiononitril 6.3.1. l-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-metil-karbonil]-piperidin-3-karbonsav-etilészter 28,7 g (0,18 mól) (S)-(+)-piperidin-3-karbonsav-etilészter és 38,5 g nátrium-karbonát 200 ml kloroformmal készített szuszpenzióját —20 °C-ra lehűtjük. Ehhez cseppenként 100 ml kloroformban oldott 39,1 g (0,18 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-acetil-kloridot adagolunk hozzá. A hozzáadagolás után a reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd vízzel felvesszük, és ezután dekantáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 48 g (79%) olajos anyagot kapunk, amely 2,66 Pa nyomáson 210 °C-on forr. A kitermelés az elméleti hozam 7%-a. [«Jd° = +43,3° (c = 1, metanolban). 6.3.2. (-) (3S)-l-P-3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-3- -metanol 70 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 7,7 g (0,21 mól) lítium-alumínium-hidridhez cseppenként hozzáadagolunk 200 ml tetrahidrofuránban oldott 45 g (0,134 mól) (S)-(+)-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-karbonil]-piperidin-3-karbonsav-etilésztert. Közvetlenül a hozzáadás után másfél órán át a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután lehűtjük, a komplexet hidrolizáljuk, majd szűrjük. A kapott csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A klórhidrátot etanol-éter elegyben készítjük. Etanolból végzett átkristályosítás után egy 191 °C-on olvadó terméket kapunk. A kitermelés az elméleti hozam 41%-a. [oí]q° = —6,9° (c = 1, metanolban). 6.3.3. (3S)-l-P-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-3-klór-metil-piperidin 220 ml kloroformban feloldunk 22,2 g (0,07 mól) (—)-(3S)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-3-metanol-klórhidrátot, majd az oldatot jégfürdőben lehűtjük, és ezen hőmérsékleten 15,5 ml tionil-kloridot adunk hoz-5
