190725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiixchaemiás és vérnyomáscsökkentő hatású dihidropiridinek előállítására
1 190 725 2 45. Példa 2-[[4-(2-Klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbo-nil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil)-4-etoxi-karbonil-tiazolt a 44. példa szerinti eljárással, de kiindulási anyagként klór-aceton helyett etil-3-bróm-piruvát alkalmazásával állítunk elő. A kapott termék olvadáspontja 111-113 °C. Elemi analízis a C25H27C1N207S képlet alapján: számított: C% = 56,13, H% = 5,09, N% = 5,24; talált: C% = 56,53, H% = 5,28, N% = 5,16. 46 Példa 2-{[4-(2,3-Diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-4- -etoxi-karbonil-tiazolt a 44. példa szerinti eljárással, de kiindulási anyagokként etil-3-bróm-piruvát és 2-([4- -(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- -metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}-tioacetamid alkalmazásával állítjuk elő. A terméket olaj formájában nyerjük, a kloroformban mért NMR spektrum ő értékeit a következőkben adjuk meg. 8,21 (1H, s); 6,85-7,44 (4H, m); 5,47 (1H, s); 4,94 (2H, s); 4,90 (2H, s); 4,42 (2H, q, J = 7 Hz); 4,06 (2H, q, J = 7 Hz); 3,62 (3H, s); 2,37 (3H, s); 1,40 (3H, t, J = 7 Hz); 1,17 (3H, t, J = 7 Hz). 47. Példa 4-karbamoil-2-{4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil)-tiazol előállítása 0,54 g 2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-4-etoxi-karbonil-tiazol, 20 ml dioxán és 20 ml 0,880 fajlagos tömegű, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 43 órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradt anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 10 g vékonyrétegkromatográfiás célra megfelelő tisztaságú szilicium-dioxidon kromatografalva tisztítjuk. Eluensként 0-3 térf. % metil-alkohol-tartalmú diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a visszamaradó olajat dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 0,30 g cím szerinti terméket nyerünk monohidrátja formájában. A kapott termék 160-164 °C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a CísH^CINjO« • H20 képlet alapján: számított: C% = 51,31, H% = 4,68, N% = 7,81; talált: C% = 51,27, H% = 4,40, N% = 7,71. 48. Példa 4-Karbamoil-2-[[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil)tiazolt a 47. példa szerinti eljárással, de kiindulási anyagként 2-{[4-(2,3-diklór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metiI-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil}-4- -etoxi-karbonil-tiazol alkalmazásával állítunk elő. A monohidrát formájában elkülönített termék 195-200 °C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a C23H23C12N306S • H20 képlet alapján: számított: C% = 51,31, H% = 4,68, N% = 7,81; talált: C% = 51,28, H% = 4,40, N% = 7,71. 49. Példa 3-Amino-5-{[4-(2-klór~fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi-metil]-l,2,4-triazol előállítása 0,87 g 2-{[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metiI-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi}acetil-hidrazin, 0,68 g 2-metil izotiokarbamid-szullát és 0,74 g l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én 30 ml butanolban készült oldatát 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradt olajat 10 g vékonyrétegkromatográfiás célra alkalmas minőségű szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt és 0-100 térf. % etil-acetátot alkalmazunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a visszamaradó olajat etil-acetáttal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Ilymódon 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, mely 199— —202 °C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a C21H24C1N505 képlet alapján: számított: C% = 54,60, H% = 5,24, N% = 15,16; talált: C% = 54,77, H% = 5,42, N% = 14,91. 50. Példa l-[[2-{[4-(4-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi)-etiT\}-2,4,5-trimetil-(lH)-imidazol előállítása 0,9 g Hexahidro-2,4,6-trimetil-s-triazin-tri-hidrátot 5 perc alatt részletekben hozzáadunk 1,00 g 2-(2-amino-etoxi)-metil-4-(4-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin 10 ml metil-alkoholban készült, kevert, jégbehűtött oldatához A kevert elegyet 1 órán át 0 °C-on tartjuk, majd 2 ml metil-alkoholban oldott 0,84 g diacetilt csepegtetünk hozzá körülbelül 5 perc alatt folyamatos keverés mellett 0 °C-on, és a keverést az adagolás befejezése után még egy óráig folytatjuk. Ezután az elegyet éjszakán át —5—0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 15 ml 0,880 fajlagos tömegű, tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük és ismét egy éjszakán át —5—0 °C hőmérsékleten tároljuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, metil-izobutil-ketonból átkristályosítjuk és szárítjuk. Ilymódon 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk monohidrátja formájában, melynek olvadáspontja 113-115 °C. Elemi analízis a C26H32C1N305 • H20 képlet alapján számított: C% = 60,00, H% = 6,54, N% = 8,08; talált: C% = 60,32, H% = 6,66, N% = 8,05. 51. Példa 5-Amino-l-\{2-\[4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5- -metoxi-karbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin-2-il]-metoxi} -etil}}-4-etoxi-karbonil-imidazol előállítása 5,0 g etil-2-amino-2-ciano-acetát—hemioxalát—monohidrát kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztunk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 25 ml acetonitrilben oldjuk és 3,80 g trimetil-ortoformiátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatás mellett 45 percig forraljuk, majd bepároljuk. A kapott olajat 10 ml acetonitrilben oldjuk és 10,20 g 2-(2- -amino-etoxi)-metil-3-etoxi-karbonil-5-metaxi-karbonü-6-metil-l,4-dihidropiridin 50 ml acetonitrilben készült oldatához adjuk. Az elegyet 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó ola-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
