190714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-cikloheptadién antidepresszánst és egy anyarozs alkaloidot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
1 190 714 2 A találmány antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A depresszió a pszichiáterek által megállapított egyik leggyakrabban előforduló pszichológiai zavar, főleg az idősebb pacienseknél. A depresszió kezelése terén általánosságban drámai fejlődést hozott a háromgyűrűs antidepresszánsok kifejlesztése, így különösképpen a dibenzocikloheptadién típusűaké. Sajnálatos módon az ilyen szerek terápiás hatását gyakran olyan kellemetlen mellékhatások kísérik, mint az antikolinergikus, a szívre és a keringési rendszerre és a központi idegrendszerre gyakorolt hatások. A geriátriái kezeiteknél ezek a mellékhatások különösen problematikusak, és az antidepresszáns napi adagjainak csökkentését teszik szükségessé. Az alacsonyabb adagok alkalmazásánál viszont a gyógyszer hatása alatta marad az elvártnak. A találmány értelmében arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy az 5-(3-metil-aminopropilidén)-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[alfa,d]cikloheptén (a továbbiakban nortriptilin) együttes alkalmazása kodergokrinnel különösen előnyös a depressziós kezelésében, miután a potencírozó hatású kodergokrin lehetővé teszi a nortriptilin adagok csökkentését, és ezáltal lecsökkenti a nem kívánatos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát. A nortriptilint gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sójaként is használhatjuk. A kodergokrint szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sója formájában használhatjuk. Ennek megfelelően a találmány eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként a következőket tartalmazza: a) nortriptilint vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját, és b) kodergokrint szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós só alakjában, ahol az a) és a b) hatóanyagot 20:1 és 5:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk. A kodergokrin itt használt értelemben olyan keverék, amely dihidro-ergokriptint (2:1, a'-ß), dihidro-ergokornint és dihidro-ergokrisztint 1:1:1 súlyarányban tartalmaz, és amely szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós só formájában alkalmazható. Különösen előnyös forma a mezilát, amely „kodergokrin-mezilát” (BAN) vagy „ergoloid-mezilátok" (USAN) néven isemeretes. A találmány szerinti eljárás a fentiekben leírt gyógyszerkészítmény előállítására abban áll, hogy a fentiek szerinti a) alatti hatóanyagot a b) alatti hatóanyaggal együtt a gyógyszerkészítményekben szokásos módon gyógyszerré alakítjuk, és kívánt esetben a készítményt egység nyi adagolási formában készítjük ki. A találmány szerinti eljárás a szokásos módon vitelez hető ki, szokásos oldószerek, vivőanyagok és a szokásos galenikus technika alkalmazásával. Az orális alkalmazásra megfelelő formák a tabletták, diszpergálható porok, granulák, kapszulák, szirupok és elixirek, parenterális alkalmazásra pedig oldatok, mint például a steril injektálható oldatok. Az orális használatra szánt készítmények egy vagy több szokásos adalékanyagot tartalmazhatnak, így például édesítő, ízesítő, színező anyagokat és konzerválószereket annak érdekében, hogy jó megjelenésű és ízléses készítményeket kapjunk. A tabletták a hatóanyagokat hagyományosan elfogadott gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt tartalmazhatják, amilyenek például az inert higítóanyagok, így kalciumkarbonát, nátrium-karbonát, laktóz, talkum: granuláló és szétesést biztosító anyagok, mint pl. keményítő, alginsav; kötőanyagok, mint pl. keményítő, zselatin és guntmi arabicum, és kenőanyagok, mint például magnéziumsztearát, sztearinsav, talkum. A tabletták bevonat nélküliek vagy ismert eljárások útján bevontak lehetnek, hogy a szétesést és a felszívódást elhúzódó módon biztosítsák a gasztrointesztinális rendszerben és ezáltal hosszabb, elhúzott időtartamú hatást biztosítsanak. Hasonlóképpen a szuszpenziók, szirupok és elixirek a hatóanyagokat e készítmények előállításánál hagyományosan alkalmazott vivőanyagokkal együtt tartalmazhatják, amilyenek például a szuszpendálást elősegítő anyagok, mint metilcellulóz, tragant és nátrium-aiginát; nedvesítőszerek, mint iecitin. polioxi-etilén-sztearát és polioxi-etilén-szorbitol-nronooleát; valamint konzerválószerek, mint etil-p-hidroxibenzoát. A kapszulák a hatóanyagot önmagában vagy inert szilárd higítóanyaggal keverve tartalmazhatják, amilyenek például a kalcium-karbonát, kalcium-foszfát és a kaolin. Az injektálható készítmények a szakma ismert szabályai szerint állíthatók elő. Mindezek a gyógyszerkészítmények egészen 90%-ig terjedő arányban tartalmazhatják a hatóanyagokat a vivő- és segédanyagokkal együtt. A készítmények célszerűen egységes adagolási formában készülnek, különösen orális adagolás céljára. Mindezek a formák a hatóanyagokat elkülönítve is tartalmazhatják, például elkülönített rétegekben rétegelt tablettában vagy osztott kapszulákban. Egy esetben öt gyógyintézeti ápoltnak, akiknek kora 26 év és 66 év között volt és akik depresszióban szenvedtek a Hamilton skála szerinti 19—30 depressziós érték között (Depressziós Értékelő Skála, M. Hamilton, Neurosurg. Psychiat. 23, 56—62, 1960) négy héten keresztül naponta háromszor 20 mg nortriptilint és 2 mg kodergokrint adtunk. (Ez az adag alatta van a nortriptilin javasolt napi 75 mg-os terápiás adagjának.) Mind az öt páciens jól reagált, és e kombinációra jelentős javulást mutattak. A Hamilton depressziós skála értéke a páciensek mindegyikénél 8 alá esett, és a depresszióból való gyógyulás hamarabb következett be, mint csupán az antidepreszszánssal való kezelés esetén. Néhány páciens már a kezelés első hetének végén számottevő javulást mutatott. A mellékhatások jelentkezése nagyon elfogadható volt, és mértékük a minimálistól az enyhéig mutatkozott. A vizsgálatban résztvett mind az öt páciens úgy érezte, hogy depressziójukra hatékony kezelést kaptak. Ezeket az eredményeket egy több helyen lefolytatott vizsgálat is igazolta, amely 53 beteget ölelt fel 18-tól 55 éves korig. A kezelést a hatás gyors fellépése jellemzi, amelyet folytonos javulás és gyakorta teljes gyógyulás követ, a kizárólag antidepresszánssal folyó kezeléshez képest a mellékhatások ritkább fellépésével és kisebb intenzitásával. A találmány szerinti kombinált kezelés így javallott a depressziós állapot kezelésére. A találmány szerinti kombinált kezelés az aggkori agylágyulás (dementia senilis) tüneteinek kezelésére is alkalmas. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény kombinált alkalmazása igen előnyös az olyan időskorúak kezelésében, akik aggkori agy lágyulással párosult depresszióban szenvednek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
