190708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dibenzodiazepinonok előállítására
7 190708 Az Így kapott V általánoB képletü köztitermékeket (intermediereket) - amely képletben Rí és Rp jelenté8© az előzőekben megadott - VI általános képletü metilezószerekkei - amely képletben X erős oxíbbv pl. kénsav, metil-kónsav, fluor-szulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-tuluolszulfonsav, p-bróm-benzolszulfonsav, foszforsav savmaradékát vagy halogénatomot előnyösen klór-, bróra-, jódatomot jelent - Va általános képletü piridinium sókká metilezzük, amely képletben Rí, Rp és X jelentése az előzőekben megadott. A metilezést közömbös oldószerben pl. klórozott alifás szénhidrogénekben így diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban; nyílt láncú vagy gyűrűs éterekben úgy dietil-éterben vagy telrahidrofuránban; aromás szénhidrogénekben Így benzolban, toluolban, xilolban vagy diklór-benzolban, előnyösen azonban dioxánban, acetonitrilben vagy dimetilfor mamid ban -20 #C és +130 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen +30 °C és 100 °C között végezzük el. Az Va általános képletü piridinium sókat nátrium- vagy kálium-(tetrahidro-borát)-tal vagy nátrium- vagy kálium-alkoxi-, -dialkoxi- vagy- trialkoxi-bórhidriddel protikus oldószerekben pl. vízben, metanolban, etanolban, 2-propanolban vagy ezek elegyében -40 ®C és +50 «C közötti hőmérsékleten, előnyösen -5 *0 és +10 ®C között a kívánta I általános képletü dibenzodiazepinon származékokká redukáljuk, amely képletben Rí jelentése az előzőekben megadott és az R (1-raetil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)metil- vagy l-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinilcso portot jelent. A farmakológiailag hatásos I általános képletü dibenzodiazepinon származékok előállítására szolgáló eljárásokat tehát az jellemzi, hogy II általános képletü dibenzodiazepinon származékokat III általános képletü vegyietekkel acilezünk vagy IV általános képletü piridin-alkánsavszármazékokkal reagáltatunk, majd metilezzük és bórhidridekkel vagy alkoxi-bórhidridekkel redukáljuk és végül adott esetben a kapott bázist farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk. c) Azokat az I általános képeltű vegyületeket, amelyeknek képletében R a hattagú heteroatomos gyűrűben adott esetben egy vagy két további metilcsoporttal szubsztituált (l-metil-metil-l,2,5,6-tetrahidro-4-piridinil)-metil-, (l-metil-4-piperidinilidén)-metil—, [2,3-dehidro-8-metil-8-aza-biciklo(3,2,l)okt-3-il]-raetil- vagy [8-metil-8-aza-biciklo(3,2,1 )okt-3-ilidén]-metilcsoportot jelent, úgy íb előállíthatjuk, hogy egy VII általános képle tű 5-dialkil-foszfono-acetil-dibenzodiazepinon-szárraazékot - amely képletben Rí jelentése az előzőekben megadott és Rí 1-10 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot jelent - egy Vili általános képleLü piperidinon származókkal ill. egy IX általános képletü tropinon származékkal - amely képletekben Rí hidrogénatomot vagy egy vagy két metilcBoportol jelent - alkáli-hidrid vagy alkáli-alkoholát (pl. kálium-terc-butilát) jelenlétében, oldószerben, 20 “C-lól a reakcióelegy forrpontjóig terjedő hőmérsékleten reagáltatunk. Oldószerként étereket használhatunk Így dietil-étert, diizopropil-éterl előnyösen azonban tetrahidrofuránt. Ilyenkor általában elegyek keletkeznek, pl. tropinon alkalmazása esetén az olyan I általános képletü vegyület mellett, amelynek képletében R a [8-metil-8-aza-biciklo(3,2,l)okt-3-ilidón]-metilcsoportot jelenti, keletkezik az olyan I általános képletü vegyület is, amelynek képletében R a [2,3-dehidro-8-metil-8-aza-biciklo(3,2,l)okl-3-il]-metilcsoportot jelent. Ilyenfajta elegyek komponenseit többnyire egyszerűen szét lehet választani pl. oszlop kromatográfiéval. d) Azoknak az I általános képletü vegyieteknek előállításához, amelyeknek képletében R a hattagú heteroatomos gyűrűben adott esetben egy vagy két további metilcsoporttal szubsztituált (l-metil-4-piperidinil)-metil- vagy endo vagy exo-[8-melil-8-aza-biciklo(3,2,l)okt-3-il]-metilcsoportot jelent, egy X általános képletü dibenzodiazepinon-származékot katalitikusán hidrogénezünk, amely képletben Rí jelentése az előzőekben megadott és R* jelentése: (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletü csoport, amely képletekben Rí hidrogénatomot vagy egy vagy két metilcsoportot jelent és X jelentése: halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom. A hidrogénezést elvégezhetjük platina-dioxidnak, mint katalizátornak alkalmazásával, 1-50 bar, előnyösen 2-10 bar nyomáson, -20 °C és +100 °C közötti előnyösen szobahőmérsékleten. Platina-dioxid helyett használhatunk aktivszénen finoman eloszlatott palládiumot is, vagy Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot is. A hidrogénezendő terméket általában előbb feloldjuk pl. alkoholban így etanolban. e) Az I állalónoB képletü vegyületek bármelyikét előállíthatjuk azonban valamely II általános képletü dibenzodiazepinon-szórmazékból - amely képletben Rí jelentése az előzőekben megadott - olyan módon, hogy ezt a vegyületet előbb lltium-alkillel, Htium-arillal vagy lltium-amiddal a vegyület dilítium sójává alakítjuk és ez utóbbit végül XII általános képletü észterrel reagáltatjuk, amely képletben R jelentése az előzőekben megadott és Rj pedig 1 — 10 szénatomos előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoportot jelent pl. fenil-metü-, fenil-etil- vagy fenil-propil-c sopor tot. A dibenzodiazepinon származék átalakítása dilítium sójává különösen n-butil-lítium-H 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
