190707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj kinazolinon származékok előállítására
3 190707 •1 Találmányunk I általános képletű új kinazolin-4(3H)-on származékok, valamint e vegyülelek sói, és e termékeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az általános képletekben a változó szubsztituensek jelentése a következő: A jelentése kívánt esetben hidroxil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilén-csoport, B jelentése egyes vagy kettős kötés, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporl. A I általános képletű új vegyületek a szív-terápiában elfogadott antiaritmiás szerekhez (kinidin, prokainamid) hasonló hatásúak, azok hatását esetenként többszörösen meghaladó mértékben antiaritmiás hatást mutatnak, a toxicitésuk pedig a terápiás dózisnak kevesebb mint egytizede. Találmányunk tárgya eljárás I általános képletű új kinazolon-származékok előállítására, oly módon, hogy egy II általános képletű karboxamid-származékot egy III általános képletű benzoxazinon-származékkal kondenzálunk, majd a kapott kinazolon-származékból savval sót képezünk. Találmányunk szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a kondenzációt aprotikus oldószerben játszatjuk le a reakcióelegy forrpontján, célszerűen vizeltávolítás mellett. Aprotikus oldószerként benzolt, vagy loluolt alkalmazhatunk. A reakcióelogyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy az oldószer lepárlása után a maradékot száraz etanolban oldva sósavgázzal telített etilalkohollal pH 3-ig savanyítjuk, vagy a maradékot száraz acetonban feloldva sósav gáz bevezetésével savanyítjuk. A terméket szükség esetén kristályosítással, célszerűen alkohol-éterből tisztíthatjuk. A kiindulási vegyületek közül a II általános képletű vegyületeket a 189.214 lajstromszámú szabadalmunkban védett módon úgy állítjuk elő, hogy a 2,2,6,6-tetramelil-2,6-piperidin-4-ont, vagy brómhidrogónsavas sóját a megfelelő diaminoalkánnal reagáltaljuk, és kívánt esetben a terméket hidrogénezzük. j A III általános képletű vegyületeket az irodalomból (J. Med. SChem., 10 1182 (1967) ismert módon állítjuk elő antranilsavból és a megfelelő karbonsavanhidridből. Találmányunk tárgyát képezik a I általános képletű vegyületek sóinak előállítása. A sóképzéshez szerves vagy szervetlen savakat, mint sósavat, kénsavat, ecetsavat, fumársavat, para-toluol-szulfonsavat, vagy sav-ionokat használhatunk fel. Egyik sóból a másik sót is előállíthatjuk, illetve a sókból a szabad bázist felszabadíthatjuk. A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületek sóit a gyógyszergyártás ismert módszereivel gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ehhez különféle oldószereket, hígító-szereket, vivő-, csúsztató-, ragasztó- és egyéb segédanyagokat alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti termékeket további biológiai hatással rendelkező adalékanyagokkal kiegészítve is alkalmazhatjuk. Az I. általános képletű vegyületek sóinak antiaritmiás hatását patkányokon végzett preventív aconitin aritmia tesztben hasonlítottuk össze, amelyet az alábbiak szerint végeztünk: 200-250 g súlyú, vegyesnemű, Wistar törzsű patkányokat i.p. 1,25 g/kg uretánnal narkotizálluk és EKG-jukat TI. standard végtagi elvezetésben Heilige készüléken regisztráltuk. Aritmiát 30 jug/kg aconitin-nitrát i.v. infúziójával váltottunk ki, majd az EKG-kép alakulását 30 percen keresztül folyamatosan figyeltük. A vizsgálati anyagokat minden esetben az aconitin-infúzió megkezdése előtt keltő perccel adagoltuk az állatoknak, i.v. 4,0 mg/kg dózisokban. Pozitív eseteknek tekintettük azokat, amelyeknél az aconitin-infúziót követő 30 percen belül az aritmia egyetlen fázisa sem jelentkezett. Az I. általános képletű vegyületek farmakológiái hatékonyságát a II. táblázat tartalmazza, amelyben feltüntettük a pozitív esetek százalékát, valamint az aritmia megjelenésének átlagos idejét azoknak az állatoknak az esetében, amelyeknél a kiváltott aritmia 30 percen belül jelentkezett. Jelen kísérletekben a 0,9% NaCl oldattal i.v. (0,1 ml/100 g) előkezelt kontroll állatoknál (n=20) az aconitin-nitrát aritmogén hatása 2,88 ± 0,32 perc elteltével jelentkezett. A kiemelkedő antiaritmiás sajátsággal rendelkező vegyületek esetében Zetler és Strubelt szerint (Arzneim-Forsch. Drug Res. 1980. 30. 1947) patkányokon végzett aritmia tesztben EDus és EDiso értékeket számítottunk (II. táblázat). A vizsgálandó anyagok akut intravénás (i.v.) toxicitáBi értékeit Litchfield és Wilcoxon módszerével, vegyesnemű, fehér egereken határoztuk meg (J. of Pharmacol. 1949. 96, 99.). Összefoglalóan megállapítható, hogy a termékek számottevő antiaritmiás tulajdonsággal rendelkeznek. Élettani szempontból is figyelemre méltó hatékonysággal szüntetik meg a szív ritmus-zavarait. Egyes vegyületek antiaritmiás hatáserősségben többszörösen felülmúlják a kinidint és procainamidot, ugyanakkor in vitro izolált pitvarkészítményeken vizsgálva negatív inotróp és negatív kronotróp aktivitásuk nem éri el a kinidin szívfrekvenciát, illetve kontrakciós erőt csökkentő hatását. További előny, hogy a legnagyobb alkalmazott antiaritmogén dózisokban sem váltanak ki kamrai aritmiát, nem idéznek elő kóros bradikardiát, és nem befolyásolják, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
