190706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ftálimid származékok előállítására
5 190706 6 roztuk a kamrai extasystole, tachycardia és fibrilláció kiváltáséhoz szükséges infúziós időket. Az infúzió sebessége percenként 5 mg/kg; 0,1 ml/perc volumenben. A kísérletben a ventricularis extrasyslole kifejlődéséhez szükséges infúziós idők alapján számítottuk a tesztanyagok azon dózisait, amelyek a kontroll csoporthoz képest 25, illetve 50%-kal késleltették a kamrai extrasystolo megjelentését (EDus, ill. EDiso). Jelen kísérletekben a fiziológiás sóoldattal kezelt kontroll patkányokban az első kamrai extrasystole 6,1 perc elteltével jelentkezett, így az EDus és EDuo értékek 7,65, illetve 9,18 perc infúziós időknek felelnek meg. SQ S.E = -------------------n (n-1) S.E jelentése: Standard error ahol í e X)2 SQ = x2--------— n n = kísérleti adatok száma X - kísérleti adat. A vizsgálandó anyagok akut intravénás (iv.) toxicitási értékeit Litchfield és Wilcoxon módszerével, vegyesnemű, fehér egereken határoztuk meg. (J. of Pharmacol. 1949. 96, 99.). Az I általános képletű vegyületek toxicitási értékeit a III táblázat foglalja magába. A különböző aritmia tesztekben nyert kísérleti eredményeink arra hívták fel figyelmünket, hogy az I általános képletű vegyületek számottevő antiaritmiás tulajdonsággal rendelkeznek, e vegyületek élettani szempontból is figyelemre méltó hatékonysággal szüntetik meg a szív ritmuszavarait. A találmány szerinti I. általános képletű vegyületek egyes tagjai antiaritmiás hatáserösBÓgben olykor többszörösen felülmúlják a kinidin és procainamid referencia anyagokat, ugyanakkor in vitro izolált pitvarkészitményeken vizsgálva e vegyületek negatív inotróp és negatív kronotróp aktivitásai nem érik el a kinidin szívfrekvenciái, illetve kontrakcióé erőt csökkentő hatását. A találmány szerinti vegyületek további előnyei, hogy a legnagyobb alkalmazott anliaritmogén dózisokban sem váltanak ki kamrai aritmiét, nem idéznek elő kóros bradikardiát, és nem befolyásolják, vagy csak kismértékben a kísérleti állatok vérnyomását. A találmány szerinti I. általános képletű vegyületek előnyösen használhatók fel szív ritmuszavarok kivédésére, felfüggesztésére parenterális vagy enterális adagolás mellett egyaránt. Eljárásunk részleteit a példákban, a termékek fizikai tulajdonságait az I. táblázatban, biológiai tulajdonságait a III. táblázatban mutatjuk bo. A IV. általános képletű karbonsavak előállítását a 4. példában, fizikai jellemzőiket a II. táblázatban ismertetjük. Az I. és II. táblázatban Rl-el a pirrolin - illetve pirrolidin - gyűrűt jelöljük a kapcsolódó metilszubsztituensokkel. 1. példa 4,22 g N-(2-aminoetil)-2,2,5,5-tetrametil-3- -pirrolin-3-karboxamidot 5,1 ml trietilamint és 2,95 g ftálsavanhidridet 100 ml toluolban forralunk 8 órán át. Ez idő alatt az alkalmazott vízelválasztó feltétben a reakcióban várhatóan képződő víz mennyisége összegyűlik. Az oldószert és a feleslegben alkalmazott trietilamint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék olajat sósavgézzal telített 30 ml etanolban feloldjuk, csonlBzénen derítjük, és etilacetát-éter elegyével hígítva kristályosítjuk. A lehűlt oldatból kivált terméket szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A termék N-[2-/2,2,5,5-telrametil-3-pirrolin-3-karbonil/-aininoetill-ftálimid sósavas sója. (I. táblázat 5. vegyület) 2. példa 6,75 g N-/3-aminopropil/-2,2,5,5-letrametil-3-pirrolin-3-karboxamid és 4,41 g ftálimid elegyét max. 150 °C-ra melegítjük. Az olvadékot ezen a hőfokon tartjuk, míg az ammónia képződése befejeződik (kb. 1-3 óra). A lehűlt olvadékhoz sósavval telített 30 ml etanolt adunk, csontszénen derítjük, szűrjük. A szürletet éterrel hígítjuk. Másnap a N-[3- -/2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil/~ -aminopropil]-ftálimid (I. táblázat 6. vogyület) sósavas sóját kiszűrjük. 3. példa 0,373 g N-(2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3- -kar bonil)-N'-(2-karboxi-benzoil)-l,3-diamino-propánt (II. táblázat, 6. vegyület) 0,20 g trietilamint 50 ml toluolban vizelválasztó feltéttel ellátott lombikban 10 órán át forralunk. Az oldószert és a trietilamint csökkentett nyomóson lepároljuk. A maradékot sósavas 5 ml etanolban oldjuk és éterrel hígítva kristályosítjuk. A termék 0,35 g N-[3- -(2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil)-aminopropilj-ftálimid sósavas sója (I. táblázat 6. vegyület) 90%, kihozatallal keletkezik. A termék fizikai állandói és spektrum adatai azonosak az N-(3-aminopropil)-2,2,5,5- -tetrametil-3-pirrolin-3-karboxamidból f tál— savanhidriddel, illetve ftálimiddel előállított termékkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
