190704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N1-2,2,5,5-tetrametil-3-pirrolin-3-karbonil-N2-alkil-diamin származékok előállítására
3 190704 4 A találmány targya oijaraa antiaritmiás hatású diaminok előállítására. Antiaritmiás hatású gyógyszerként az utóbbi időben is számos vegyületet ajánlottak [például J.Med.Chem. 20. 270 (1977), J.Med. Chera. 20, 421 (1977), J.Med. Chem. 20. 527 (1977)], a régen ismert procainamid (4- -araino-N-[2-(diolilamino)-etil]-bonzamidl-hidrokloridot kővetően. Találmányunk tárgya eljárás I általános kópletű diaminok - ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkilén-csoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, ß jelentése egyeB vagy kettős kötés, R1 jelentése adott esetben egy vagy több 1-4 szánatomos alkiloxi-csoporttal, halogénatommal, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoporttal, karbamoil-(l-4 szénatomo8)alkoxi-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, vagy benzil-oxi-csoporttal helyettesített fonil-csoport, vagy tienil-furil-, pirrolil- vagy piridil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és sóik előállítására, oly módon, hogy valamely II általános képletü amint - ahol A jelentése a fenti és B1 jelentése egyes vagy kettős kötés -valamely III általános képletü oxo-vegyülettel- ahol R* és R3 jelentése a fenti - kondenzálunk, majd a kapott IV általános képletü Schiff-bázist- ahol A, B1, R* és RJ jelentése a fenti -redukáljuk, majd a termékből kívánt esetben BÓt képezünk. Jelen leírásban A, B, Bl, RJ és R3 jelentése mindig a fenti, ezért jelentésüket nem ismételjük. E vegyületek az irodalomból mindeddig nem ismeretesek. Biológiai hatásuk a terápiában általánosan elfogadott antiaritmiás szerekkel előnyösen összevethető, így pl. a kinidin, prokainamid hatását esetenként többszörösen meghaladó mértékben felülmúlják, a loxicitásuk pedig a terápiás dózisnak kevesebb mint egy tizede. Találmányunk értelmében a kondenzációt előnyösen vízmentes aprótikus oldószerben, előnyösen benzol, toluol, xilol vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük el. A kondenzációt oldószer nélkül is elvégezhetjük. Az így kapott Schiff-bázist a reakcióelegyből kipreparálva vagy a nélkül vetjük alá redukciónak. Aszerint, hogy hogyan választjuk meg a redukáló ágenst, az I általános képletü vegyületek körébe tartozó V vagy VI általános képletü diaininokat állíthatjuk elő közvetlenül Kiindulási anyagként a IV általános képletü vegyületek körébe tartozó VII általános képletü vagy VIII általános képleté Schiff-bázisokat vethetjük alá redukciónak. A V általános képletü diaminok előállítására eljárhatunk úgy, hogy valamely VII általános képletü Schiff-bázist katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Katalizátorként előnyösen alkalmazhatunk palládiumot. Oldószerként pedig alkohol.. Célszerűen 5-10%-os palládium/csontszén katalizátort alkalmazhatunk szobahőmérsékleten, légköri nyomáson. Ugyancsak az V általános képletü diaminok előállítására a VIII általános képletü Scl iff-bázisból is kiindulhatunk. Ebben az esetben a redukciót valamely komplex fémhidriddel végezzük. Erre a célra célszerűen nátrium- vagy kálium-bórhidridet alkalmazunk és a redukciót valamely alkanol jelenlétébon végezzük el. A VI általános képletü diaminok előállítására a VIII általános képletü Schiff-bázisokból célszerű kiindulni. A redukciót ebben az esetben valamely komplex hidriddel végezhetjük el. Alkalmazhatunk különféle ismert komplex hidrideket, azonban előnyösnek mutatkozott a nátrium vagy kálium-bórhidrides redukció. A redukciót előnyösen alkanol jelenlétében végezzük el. A reakcióelegyet különféleképpen dolgozhatjuk fel, igy például az oldószer lepárlása és a komplex vízzel való megbontása után az I általános képletü terméket valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel (éter, benzol, etilacetál, kloroform) extrahóljuk. Találmányunk tárgyát képezi az 1 általános képletü vegyületek sóinak előállítása is. A só előállításéra az I általános képloLü bázist vagy sóképzésre alkalmas származékát, illetve annak oldatát ásványi savval vagy szerves savval vagy e savak sóképzésre alkalmas származékéval reagáltatjuk. Ásványi savként előnyösen sósavai vagy kénsavat haF ználhatunk. Szerves savként előnyösen alkalmazhatók az alkán-karbonsavak, mint ecetsav, vagy fumánsav vagy a p-toluolszulfonsav. A termékek ismételt sóképzésBel és a báíisok ismételt felszabadításával tisztíthatok. A farmakológíaílag elfogadható savakkal képzett sók a gyógyszerek előállításához használhatók fel. A találmányunk szerint előállított I általános képletü nminok és sóik a gyógyszerkószí'.ésben szokásos adalékanyagok (töltő-, vivő- , csúsztató-, hígító-anyagok stb.) hozzáadásával alakíthatók gyógyszerré. A készítmények parenterális, enterális és perorólis készítmények formájában adagolhatok. Az I általános képletü vegyületek anliari'.iniás hatásét patkányokon végzett preventív aconitin aritmia tesztben hasonlítottuk össze, amelyet az alábbiak Rzerinl végeztünk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
