190698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-szármaékok és ezeket hatóanagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 190698 14 Olvadáspont: 118-120 #C. Kitermelés: NMR (DMSO) i : 7,1 8 (9H); 4,5 t (1H); 4.43 s (2H); 4,0-2,8 m (7H); 1,9-1,5 m (2H); 1,05 dd (6H). 2.2. 2. izomer 0,68 g 1.7.2. példa szerint előállított vegyületet 10 ml etanolban oldunk, 10 ml 6 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután az etanolt eltávolítjuk, 1 n sósavval savanyítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk, beszűkítjük és a színtelen habot elválasztjuk. Kitermelés: 78%. NMR (CDCb S : 7,0 8 <9H); 4,65 t (1H); 4.44 s (2H); 4,0-3,0 m (7H); 2,1-1,6 m (2H); 1,1 dd (6H). Bisz-diciklohexil-amin-só: 0,65 g fenti terméket 10 ml metilén-kloridban oldunk, 0,6 ml diciklohexil-amint adunk hozzá, majd beszűkítjük, n-hexánnal elkeverjük és a színtelen kristályokat leszűrjük. Olvadáspont: 67-70 °C (bomlik), IR 1630 cm-1. 81%. 3. példa 3(S)-[N-metil-N-(4-fenil-2-etoxi-karbonil-butil)-karbamoil]-l,2,3,4-tetrahidro-izo-kinolin-3-kar bonsav 3.1. N-me til-N- (2-e toxi-kar bonil-4-f enil-butil)-amin 26,3 g 2-metilén-4-fenil-vajsav etilésztert (1.4. példa) és 4 g raetil-amint egy autoklávban 150 ml etanolban 10 órán keresztül 80 ®C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után az etanolt eltávolítjuk, a maradékot 1 n sósavban felvesszük, éterrel extraháljuk, nátrium-karbonáttal lúgositjuk és ismét extraháljuk, majd szárítjuk és beszűkítjük. Kitermelés: 47%. NMR (CDCls) 8 = 7,1 s (5H); 4,1 q (2H); 3,1 s (3H); 3,0-2,2 m (6H); 2,0-1,5 m (2H); 1,22 t (3H). 3.2. N-metil-N-klór-karbonil-N-(2-etoxi-karbonil-4-fenil-butil)-amin 2,35 g 3.1. példa szerint előállított anyagot 1,5 g trietil-aminnal 10 ml száraz metilén-kloridban oldunk. Ezt az oldatot (-20)-(-30) °C közötti hőmérsékleten 11,5 ml, 15% foszgén-tartalmú metilén-kloridos oldathoz csepegtetjük, 30 percen keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. Kitermelés: 76%. 3.3. 2-benzoil-karbonil-3-karboxi-l,2,3, 4-tetrahidro-izokinolin 188 g (1,05 mol) 1,2,3,4-tetrahidro-izoki- nolín-3-karbonsavat 0 ®C hőmérsékleten 1050 ml 1 n nátrium-hidroxidhoz adunk éa ezen a hőmérsékleten egyidejűleg 100 ml klór-szénsav-benzilésztert éa további 1050 ml 1 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk bele. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután éterrel háromszor extraháljuk, koncentrált sósavval pH = 1-ig savanyítjuk. A kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, míg a vizes fázis pH-ja 3 lesz. Szárítás után a terméket beszűkitéssel és elkeverésBel kristályosítjuk. Ezután 1,5 liter diizopropil-ótert adunk hozzá és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a terméket leszűrjük. Olvadáspont: 138-139 °C, kitermelés: 91%. 3.4. 2-benzoil-karbonil-3-karboxi-l,2,3, 4-tetrahidro-izokinolin-terc-butilészter 248,8 g (0,8 mól) 3.3. példa szerint előállított vegyületet 1,6 liter metilén-kloridban oldunk és 312 ml terc-butanolt és 8 g 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. A reBkcióelegyet -5 4C hőmérsékletre lehűtjük és részletekben 176 g diciklohexil-karbodiimid 350 ml metilén-kloridos oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 21 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kiváló diciklohexil-karbamidot leszűrjük. A szűrletet háromszor telített nátrium-bikarbonát oldattal extraháljuk, majd magnézium-BZulfáton szárítjuk, szobahőmérsékleten vákuumban beszűkítjük. Sárgás olaj marad vissza. Kitermelés: 97%. NMR 8 7,3 b (5H); 7,2 s (4H); 5,1-4,3 m (3H); 5,0 s (2H); 1,46 s (9H). 3.5. 3-karboxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-ter-butilészter-hidroklorid 284 g (0,775 mol) 3.4. példa szerint előállított vegyületet 3 liter metanolban oldunk és 15 g 10%-os Pd-bárium-szulfát katalizátort adunk hozzá és hidrogénnel normál nyomáson hidrogénezzük. A pH-értéket 1 n metanolos sósav csepegtetésével 4,0-on tartjuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a reakcióelegyet leszűrjük, beszűkítjük és éterrel elkeverjük. Olvadáspont: 180 °C (bomlik). Kitermelés: 90%. 3.6. 3(S)-[N-metil-N-(4-fenil-2-etoxi-kar bonil-bulil)-kar bamoill-1,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-3-karboneav- -terc-butilészter 2,7 g 3.5. példa szerint előállított vegyületet 30 ml telített nátrium-bikarbonát ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
