190698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-szármaékok és ezeket hatóanagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 190698 10 lén-karboxilétok a megfelelő (VIII) általános kápletű alkilezett malonsav-félészterből állíthatók elő formaldehiddel és dietil-aminnal végzett Man nie h-reakcióval (Arch. Pharm. 314, 197 (1981)1. Az új (I) általános képletű vegyületek hosszan tartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezt a hatást az an- giotensin-converting-enzim (ACE) gátlásával fejtik ki. Ez az enzim alakítja át a dekapeptid angiotensin I enzimet a vérnyomást befolyásoló oktapeptid angiotensin II enzimmé; a fenti enzimreakció diszregulációja emlősöknél és embernél a hipertónia különböző formáinak kiváltó faktora. Az ACE a vazodepreszsziós hatású bradikinin lebontásával is inaktivál; ez az inaktiválás az új vegyületekkel szintén gátolható. Az utóbbi időkben különböző típusú vegyületeket Írtak le, melyek az ACE hatásos inhibitorai (áttekintés például: J. Med. Chem. 24, 355 (1981)]. Az új vegyületek előnyösen versenyeznek az ismertetett inhibitorokkal. A találmány szerint előállított vegyületek in vitro gátolják a converting- -enzimet ICjo = 5 x 10** - 10"* mol/liter érték mellett, in vivo normális vér nyomású patkányokon angiotensin I befecskendezésével kiváltott presszor-reflexet 0,1 mg/kg intravénásán adagolt dózistól kezdve hosszan tartóan gátolják. A fenti tulajdonságok alapján a találmány szerint előállított vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói a különböző típusú magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva más vérnyomáscsökkentő, véredénytágító vagy diuretikus hatású vegyülettel. A találmány szerint előállított hatóanyagokat gyógyászati segédvagy hordozóanyagokkkal gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A találmány szerint előállított készítmények adagolhatók orálisan vagy parenterálisan. Az orális adagoláshoz a hatóanyagot a szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígítóanyagokkal elkeverjük és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inert hordozóanyagként szóba jöhet például a gumi arabikum, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen azoban a rizskeményítő. Ennek során a készítményt nedves vagy száraz granulátummá alakíthatjuk. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként növényi vagy állati olajokat, így napraforgóolajat vagy csukamájolajat használunk. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos anyagokkal, így oldáskőzvetítökkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük. Oldószerként szóba jöhetnek például a víz, fiziológiás konyhasó oldat vagy alkoholok, így etanol, propéndiol vagy glicerin, továbbá cukoroldat, így glükóz vagy monnit oldat vagy a fentiek keveréke. Az (I) általános kópletű hatóanyagok és sói napi dózisa betegenként 20 mg és 3 g között, előnyösen 50 mg és 1 g között van. A vegyületek toxikus hatásét eddig nem figyelték meg. Amennyiben más eljárás nincs megadva, a következő példákban előállított hatóanyagokat az analízishez és biológiai vizsgálathoz HPLC-eljárással tisztítottuk. Minthogy a vegyületek csak a két találmány szerinti eljárással lettek előállítva, a két eljárást a következő négy példa részletesen ismerteti. A többi analóg előállított vegyületet táblázatban adtuk meg a mért NMR-adatokkal együtt. 1. példa ( 3S )-[N-izopropil-N- (4-fenil-2-etoxi-karbonil-butil)-karbamoil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-kar bonsav 1.1. 1,2,3,4-tetrahidro-iizokinolin-3-kar- bonsav-benzilészter-benzolszulfonót 53 g (0,3 mól) 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavat, 150 ml benzilalkoholt és 53,3 g (0,33 mol) benzol-szulfonsavat 1 órán keresztül 140 #C hőmérsékleten melegítünk, majd 100 ml toluollal elegyítjük és vízleválasztón forraljuk, míg az elméleti mennyiségű víz eltávozik. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterrel digeráljuk, a csapadékot leszűrjük és etanol/éter elegyből átkristélyosítjuk. Olvadáspont: 165-166 “C, [cc]d = -42,1° (c = 1, DMP). Kitermelés: 86%. 1.2. N-klór-karbonil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-benzilész- ter 4,25 g fent előállított benzilészter-benzolszulfonátot 100 ml telített nátrium-bikarbonát oldatban oldunk és metilén-kloriddal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (2,67 g/0,01 mól) 1,5 g (0,015 mol) trietil-aminnal együtt 10 ml száraz metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot (—2CI)—(—30) °C közötti hőmérsékleten 11,5 ml, 15% foszgén-lartalmú metilén-kloridos oldathoz csepegtetjük, 30 percen keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. Kitermelés: 96%. 1.3. Fenetil-malonaav-dietilészter 6,5 g nátriumból és 130 ml abszolút etanolból nátrium-etilét oldatot készítünk, 45 g malonsav-dietilésztert és 30 g fenetil-bromi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
