190698. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamid-szármaékok és ezeket hatóanagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 190698 6- adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és adott esetben részben vagy egészben telített indolgyűrűt,- adott esetben részben vagy egészben telített imidazo-piridin- vagy tieno-piridingyűrüt vagy -azabiciklooktángyűrűt képezhet, R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilvagy 2-5 szénatomos alkenil- vagy alki- nilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, R* jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport R* jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében n értéke 0 vagy 1, Rl jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-butil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, R1’ jelentése hidrogénatom, metil-, etilvagy n-butil-csoport, R* jelentése hidrogénatom, metil-, etilvagy n-butil-csoport, R3 jelentése acetil-amino-butil-, vagy fenil-tio-metil-csoport, vagy R* és R3 a közbezárt Bzén- és nitorgénatomokkal együtt dihidro-pirrol-, pirrolidin-, piperidin-, tetrahidro-izokinolin-, dekahidro-izokinolin-, dihidro-indol-, oktahidro-indol-, 2-szabiciklo(3.3.0)oktán-, tetrahidro-imidazolo(2,3-c)piridin-, tetrahidro-tieno(2,3-c)piridin-, tetrahidro-tieno(3,2-c)piridin- vagy tetra- hidro-tieno(3,4-c)piridingyűrűt képeznek, R* jelentése metil-, etil-, n-propil-, n-bu-til—, izopropil-, izobutil-, ciklopropil, ciklobutil-, allil-, butenil-, propargil-, butinil- vagy terc-butilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R* jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet anilino-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-,- adott esetben halogénatommmal, metil-, metoxi-, nitro-, amino-, metil-amino-, dime til-amino-, acetil-amino-, ciano- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, továbbá bifenililcsoport, piridil-, tienil- vagy indolilcsoport. Külön ki kell emelni azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében n jelentése 1, Rl jelentése hidrogénatom, R2 és R3 a kapcsolódó szén- és nitorgénatomokkal együtt az okta-hidro-indolil- vagy 2-azabiciklo(3.3.0)oktánrendszert képeznek, R4 jelentése etilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom és R* jelentése 0-fenil-etil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így enantiomer és diasztereomer formákban fordulhatnak eló. A találmány szerinti eljárás mind a tiszta izomerekre, mind ezek keverékére vonatkozik. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az R3 szubsztituenst hordozó szénatom (S)-konfigurációban van. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyekben az R* szubsztituenBt viselő Bzénatom (S)-, és a -C00R1' csoportot viselő szénatom (R)-konfigurécióban van. Azokban az (I) általános képletű vegyületekben, melyekben az R3 és R3 szubszlituensek a kapcsolódó szénás nitrogénatomokkal együtt egy, hidfőatómként szénatomot tartalmazó' telített biciklusos gyűrűrendszert képeznek, a cisz-konfiguráció és a bicikluBos gyűrűrendszerhez a C00R* csoport endo-orientációja az előnyös. Különösen előnyös biciklusos rendszerek az endo-cisz-oktahidro-indol és az endo-cisz-2- -azabiciklo(3.3.0)oktán. Az egyes izomerek a megfelelő só, így a ciklohexil-, illetve diciklohexil-amin-só kristályosításával vagy kovasavon vagy ioncserélőn végzett kromatográfiával állíthatók elő tisztán. A szétválasztást adott esetben az előállítás egyik megfelelő közbenső lépcsőjében hajtjuk végre. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyület savas karakterű, a szabad sav mellett előállíthatok annak alkáli- és főldalkálisói, valamint gyógyészatilag alkalmas aminokkal, Így ciklohexil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal, vagy báziaos aminosavakkal, így lizinnel vagy argininnel képzett sói is. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (II) általános képletű aminosav-észtert, a képletben R2 és R3 jelentése a fenti és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport foszgénnel, majd egy (IV) általános képletű vegyüleltel reagáltatunk, a képletben n, R4, R5 és R* jelentése a fenti és R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet foszgénnel, majd egy (II) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben hidrolizáljuk. Az első foganatositási mód során egy (II) általános képletű vegyületet foszgénnel először a (III) általános képletű N-klór-karboml származékká alakítunk. Abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor ebben a reakcióban, első sorban magasabb hőmérsékleten, a (III—a) általános képletű izocianét képződhet. A (III) vagy (Ill-a) általános képletű vegyületeket egy (IV) általános képletű vegyülettel egy (I-a) általános képletű vegyületté alakítjuk. Abban az esetben, ha R7 és R* jelentése alkil- vagy benzilcsoport, a kapott (I-a) általános képletű vegyület kívánt esetben (I-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
