190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
190697 8-hidrogén-foszfát ©legyével - vizes közegben és megközelítőleg semleges körülmények között hasíthatjuk le. Az (I) általános képletü vegyületek’ és megfelelő optikai antipódjaik fontos gyógyászati hatóanyagok előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. Az (l) általános képletü vegyületeket különösen antibio- Likus hatású izocefalosporinok előállítására alkalmazhatjuk. Ezen izocefalosporinok és a (VI) általános képletü vegyületekböl (mely képletben Z a fenti jelentésű) történő előállítási módszereik a 2 619 458 sz. német szövetségi köztársaságban közrebocsátás! iratban kerültek ismertetésre. A (VI) általános képletü vegyületek és megfelelő optikai antipódjaik pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy kapott (Idl) általános képletü vegyületből (mely képletben Rs jelentése valamely Bzénhidrogén-maradék, pl. metilén-, etilén-, oxo-njetilén-, ciklohexilidénvagy - előnyösen - izopropilidéncsoport és Z és R1 a fenti jelentésű) vagy megfelelő optikai antipódjából az R* szénhidrogén-maradékot lehasitjuk. A reakciót pl. enyhén savas ágenssel történő kezeléssel, előnyösen szulfonált ioncserélő-gyantával, piridinium-p-toluolszulfonáttal vagy p-toluolszulfonsavval, kis szénatomszámú alkanolban - pl. metanolban vagy standban - vagy vizes tetrahidrofuránban, előnyösen szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Ily módon egy (VII) általános képletü optikailag aktív dióit (mely képletben Z és R* a fenti jelentésű) illetve optikai antipódját kapjuk. A kapott (VII) általános képletü vegyületben illetve optikai antipódjéban a diol-csoportot oxidáljuk és ily módon (VIII) általános képletü aldehidet (mely képletben Z és R* jelentése a fent megadott) illetve optikai antipódját kapjuk. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. alkéliféra-perjodátok (pl. nátrium-perjodát) segítségével , vízben, adott esetben tetrahidrofurán és egy kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol) elegyében. A (VIII) általános képletü aldehidet illetve optikai antipódját oly módon alakítjuk a (VI) általános képletü alkohollá illetve optikai antipódjává, hogy az aldehidcsoportot önmagában ismert módon - pl. komplex fém-hidriddel, mint pl. nátriura-bór-hidriddel, kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban, izopropanolban stb. - redukáljuk. A kapott (Via) általános képletü alkoholt (ahol Z és R1 a fenti jelentésű) illetve optikai antipódját - ha R1 jelentése könnyen lehasítható Z’ csoport - a fenti módon enyhe oxidációval a kívánt, a nitrogénatomon védetlen (VI) általános képletü alkohollá illetve optikai antipódjává alakíthatjuk. Az (lda) általános képletü vegyületeket (mely képletben R1 és Z jelentése a fent megadott) illetve optikai antipódjaikal savas hidrolízissel - pl. ásványi savval kis szénatomszámú alkanolban (előnyösen sósavval metanolban) - majd vizes nétrium-perjodáttal történő reagállatáasal alakíthatjuk a (VIII) általános képletü aldehiddé illetve optikai antipódjává. A jelenlevő benziloxi-csoporlot - pl. az (Id’) általános képletü vegyületekben (ahol Z és R* jelentése a fent megadott) vagy optikai antipódjaikban - hidrogenolízissel hasíthatjuk, majd a kapott megfelelő (Vila) általános képletü karbinolt (mely képletben Z és Ra jelentése a fent megadott) illetve optikai antipódját továbbalakitjuk, pl. a II. reakció-Bémában a 9. sz. vegyülettel analóg módon. Az (I) általános képletü vegyületeket illetve optikai antipódjaikat az 1-, 3- és 4- -helyzetben megfelelő helyettesitők bevitelével optikailag egységes, antimikróbás hatású 0- laktámokká alakíthatjuk. Ezek az eljárások nem tartoznak a találmány körébe. A 4-helyzetű helyettesitőt funkcionális átalakításoknak vethetjük alá - pl. a fent ismertetett 4- -formil- illetve 4-hidroxi-metil-csoportoknak a szakember számára jól ismeri átalakításaival. Az adott esetben jelenlevő Ra védőcsoport eltávolítása után reakcióképes kén-trioxid-szárroazékkal történő reagá Itatással az 1- helyzetbe -SOsH csoportot vihetünk be. Ezt a reakciót pl. kén-trioxidnak bázisokkal (pl. piridinnel, trimetil-aminnal, pikolinnal, dimetil-formamiddal stb.) képezett komplexeivel, kb. 0,80 ®C-os hőmérsékleten, inert szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dioxánban; vagy piridinben, dimetilformamidban stb.) történő kezeléssel végezhetjük el. A 3-helyzetben az aminocsoportot - előzetesen vagy utólag - a védőcsoport lehasításával felszabadíthatjuk. Ezt a reakciót pl. a következőképpen végezhetjük el: araloxikarbonil-csoportokát (pl. előnyösen benziloxikarbonil-csoportot) vagy benzhidril-csoportot hidrogenolitikus úton (pl. hidrogénnel palládium-szén katalizátor jelenlétében) hasíthatjuk le; a tercier butoxikarbonil-csoportot trifluor-ecet8avval vagy hangyasavval távolíthatjuk el; a triklór-etoxikarbonil-csoportot cinkkel és protonos savval - pl. ecetsavval vagy sósavval - történő kezeléssel hasíthatjuk le. A felszabadított aminocsoportot (Rl) végül megfelelő helyettesített karbonsavval vagy reakcióképes funkcionális származékával (pl. savanhidriddel, savamiddal, aktív észterrel, pl. tio-észterrel, mint pl. benztiazolil-tio-észterrel stb.) történő kezeléssel acilezhetjük és ily módon a legkülönbözőbb acilcsoportokat - pl. a penicillinvagy cefalosporin-kémiából ismert acilcsoportokat - vihetjük be a molekulába. így pl. a (IX) általános képletü, optikailag egységes, antimikróbás hatású (IX) általános képletü 0- -laktámokat (mely képletben R*° jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport és R7 jelentése kis szénatomszámú szerves csoport, pl. karbamoil- vagy karbamoil-oxi-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
