190697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag egységes béta-laktámok előállítására
.JVUO IR (KBr) cm-': 3444, 3207, 1754, 1725, 1611, 1249. l) 1,62 g (6,20 millimól) <3S,4S)-3-amino-4-(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsavas nálriumsól 180 ml 1:1 arányú aceton-víz elegyben oldunk és 3,27 g (6,83 mülimól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-{[l-(lercier-butoxikarbonil)-l-metü-etoxi]-imino)-ecetsav-2-benzotiazolü-tioésztert . adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. További 60 mg (0,12 mülimól) utóbbi vegyületet adunk hozzá és újabb 3 órán át keverjük. Az acetont vákuumban eltávolítjuk és 50 ml vizet adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük és kevés vízzel mossuk. Az anyalúgot részben bepároljuk (37 ®C, 15 Hgrara) és kromatografáljuk (MCI gél, víz). Liofüizálés után 2,28 g (77%) (3S,4S)-3-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(f 1- -(tercier butoxikarbonil)-l-raetil-etoxi]-imino)-acetamido/-4-(karbaraoü-oxi-metü)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsava8 nélriumsót kapunk. IR (KBr) cm"1: 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458, 1369 NMR (d.DMSO) é (ppra): 1,35 (15H, s, 5xCHi), 4,0-4,15 <3H, m, H-4 és CÍÜ-OCONHj), 5,25 (1H, dd, H-3), 6,5 (2H, széles, CONHi), 6,7 (1H, s, H-Thiazol), 7,25 (2H, s, NHa), 8,9 (1H, d, CO-NH). m) 2,28 g (3,98 miUimól) (3S,4S)-3-(2--amino-4-tiazolil)-2-(Z)-([l-(tercier-butoxikarbonü)-l-metil-etoxi)-imino)-acetamido/-4- -(karbamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsavas-nátriumsót jéghűtés közben 5 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk. A jégfürdót eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A trifluor-ecetaav fölöslegét vákuumban eltávolítjuk (20 °C, 15 Hgram) és a visszamaradó olajat 100 ml éterrel kezeljük. A kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk és erős vákuumban szárítjuk. Vizes fordított fázisú kromatografálás és liofüizálás után 1,51 g (76,6%) (3S,4S)-3-((Z)-2-(2-araino-4-tiazolil)-2-((l-karboxi-l-metil-etoxi)-iimno]-acetamido}-4-- ( kar bamoil-oxi-metil)-2-oxo-l-azetidin-szulfonsavat kapunk; [oc]b = +35,7® (c=0,3, víz). Elemi analízis: Ci.HuN.OioSi képletre számított: C% = 34,01; H% = 3,67; N% = 17,00; talált: C% = 34,52; H% = 3,72; N% = 16,63. IR (KBr) cm"1: 1764, 1722, 1680, 1637 NMR (d.DMSO) é (ppm): 1,50 (6H, s, 2xCHa), 4,00-4,20 (3H, CH-CHa), 5,35 (1H, dd, 4,5 és 9 Hz, H-3), 6,50 (3H, széles, . vagy COOH, CONHa), 6,90 (1H, a, Thiazol-5H), 9,15 (1H, d, 9 Hz, CONH). Az 1) bekezdésben kiindulási anyagként felhasznált 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(((Z)-l-( tercier butoxikarbonil)-l-metü-etoxiJ-iminol-ecetsav-l-benzotiazolil-tioésztert a kővetkezőképpen állíthatjuk elő: n) 43 g (200 millimól) 2-(2-amino-4-liazolil)-2-(Z)-hidroxi-imino-ecet8av-elilé8Ztert 1,2 liter dimetil-for mamid ban oldunk. Nitrogén-atmoszférában részletekben 89,2 g (400 mülimól) 2-bróm-2-melil-propionsav-tercier-butilésztert, majd 110,6 g (800 mülimól) porított kálium-karboné tot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át 45 ®C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 4 liter vizet adunk hozzá és 3,5 liter etilacetéttal extraháljuk. A szerves fázist 3x2 liter vízzel mossuk. A vizes réteget 1,5 liter etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített elüacetátos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Éteres átkristályosítás után 61,4 g (85,9%) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-l[(Z)-l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etoxil-imino}-ecetsav-etilésztert kapunk, op.: 172 ®C. o) 240 g (671,5 mülimól) 2-(2-amino-4-tiazolil-2-([(Z)-l-(tercier-butoxikarbonil)-l-metil-etoxi]-imino)-ecetsav-etüészter, 1,3 liter metanol és 1,34 liter 1 n vizes nétrium-hidroxid-oldat elegyét 12 órán át 50 ®C-on keverjük. A metanolt ledesztilléljuk és a vizes fázist 2x1 liter etilacetáttal mossuk. Ezután 1,34 liter 1 n vizes BÓsavat adunk hozzá; a termék kikristályosodik. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, a kristályokat szűrjük, egymásután vízzel, acetonitrillel és éterrel mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott termék 12% vízzel kristályosodik. A terméket a víz eltávolítása céljából 2 órán át acetonitrillel keverjük, szűrjük és vákuumban 40 ®C-on szárítjuk. 177,7 g (80,3%) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(Z)-l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-eloxi]-imino)-ecelsavat kapunk, op.: 178-179 ®C, víztartalom 0,4%. p) 28,8 g (86,4 millimól) 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-([(Z)-l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etoxi)-imino)-ecetsavat 360 ml acetonitrilben diszpergálunk. 14,4 ml (130,5 mülimól) N-metil-morfolint keverés közben hozzáadunk, majd 10 perc elteltével 34,6 g (103,5 millimól) 2,2-ditio-bisz-benzotiazoll adagolunk hozzá és a képződő szuszpenziói 0 °C-ra hűtjük. Ezután 2 óra alatt lassan 20,2 ml (117 millimól) trietil-foszfilot adunk hozzá, majd a szuszpenziót 12 órán át 0 °C-on keverjük. A kiváló terméket szűrjük, egymásután hideg acetonitrillel, izopropiléterrel és petroléterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 33,7 g (81,5%) 2-(2- -amino-4-tiazolil)-2-í[(Z)-l-(tercier buloxikarbonil)-l-melil-etoxil-iminol-ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert kapunk. Op.: 139-140 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
