190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 190696 30 N 11,1%; Cl 13,8%. 51. példa 3-(2-furil)-4-(2-klór-benzil)-piperazin-2--on (hidroklorid) 8,3 g (0,05 mól) 3-(2-furil)-piperazin-2- -ont, 11,2 g (0,07 mól) o-klór-benzil-kloridot éa 7,0 g (0,07 mól) trietilaraint 100 ml etanolban oldunk éa 20 órán keresztül visszafolyatáa közben forralunk. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot viz-metilénklorid elegyben felvesszük, a metilénkloridot lepároljuk és a maradékot izopropanolból étkristályosítjuk. így 5 g bázist kapunk, amelynek olvadáspontja 120 °C. A bázist etilacetátban oldjuk és a hidrokloridot éteres sósav hozzáadásával kicsapatjuk. Így 5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 204-206 °C. Elemanalizis: számolt: C 55,3%; H 4,6%; 0 9,8%; N 8,6%; Cl 21,8%; talált: C 54,9%; H 5,0%; 0 10,4%; N 8,3%; Cl 21,2%. A találmány szerint előállított vegyületek hatékonyságát a kővetkező A, B és C vizsgálatokkal mutattuk ki, melyek mindegyikében, de különösen ezek kombinációjában a vizsgált vegyületek igen értékes hatást mutattak. A. vizsgálat nitrit-hipoxia Ebben a vizsgálatban Gibson és Blass módszere [J. Neurochem. 27, (1976)] szerint egereknél NaNOj (250 mg/kg s.) segítségével cerebráliB hipoxiát idéztünk elő, amely a vizsgálati állatok pusztulásához vezetett. A vizsgálat során azt mértük, hogy a vizsgált hatóanyagok előzetes adagolásával meghoszszabbodik-e túlélési idő. Minimális aktív dózisnak azt nevezzük, amely a vizsgálati állatok túlélési idejének szignifikáns (t-teszt) meghosszabodását eredményezik. B. vizsgálat nitrogén-hipoxia A nitrogón-belégzés hatását mértük az agy elektromos aktivitására, oly módon, hogy krónikusan íinplantált elektródokkal rendelkező patkányokat kapcsoltunk az elektroenkefalográfhoz. (EEG). A kontroll és a hatóanyagot tartalmazó injekció beadása után egy órával az állatokat hexobarbitál-narkózis alatt EEG-kontroll mellett nitrogénnel lélegeztettük. Hipoxia-toleranciának a lélegeztetés kezdete és az elektromos aktivitás (izoelektromos EEG) teljes eltűnése közti időt nevezzük. A nitrogén rövid ideig tartó további belélegeztetése és ezt követő levegő lélegeztetés általában valamennyi vizsgálati állat pusztulásához vezet. Minimális dózisnak azt nevezzük, mely a hipoxia-tolerancia szignifikáns (t-teszt) meghosszabbodását és/vagy a letalitás szignifikáns (Chi-quadrát-teszt) csökkenését eredményezi. C. vizsgálat passzív-elkerülés A vizsgálati berendezés egy sötét és világos részből álló doboz, melynek rácsos padlójába a sötét részen áram vezethető. A kontroll és a hatóanyagot tartalmazó injekció beadása után 90 perccel a tapasztalatlan hím egereket szkopolamin-hidrobromiddal (3 mg/kg i.p.) kezeltük. 5 perccel később az egereket a doboz világos részére helyeztük. A doboz sötét részére történő átváltás után kellemetlen elektromos ütést kaptak. 24 óra múlva minden egeret egyszer a doboz világos részére helyeztünk és mértük a tartózkodási időt (max. 300 másodperc). A vizsgált hatóanyagok szignifikáns hatását a kontrolihoz képest közép-teszt segítségével számoltuk. Minimális dózisnak azt nevezzük, amely szignifikáns hatást mutat a szkopolaroin ellen. A találmány szerint előállított készítmény aktív dózisával és szkopolaminnal kezelt állatok hosszú tartózkodási időt mutatnak, ugyanúgy, mint a szkopolaminnal nem kezelt állatok, míg a szkopolaminnal és a kontrollinjekcióval kezelt állatok rövid tartózkodási időt mutatnak. A következő táblázatok mutatják a találmány szerint előállított hatóanyagok hatékonyságát, összehasonlítva ismert hatóanyagokkal. A vizsgálati eredményekből látható, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagok teljesen új, cerebrális-protektiv hatással rendelkeznek, minthogy mindhárom vizsgálatban Bzignifikánsan hatékonyak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 16
