190696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazinon-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 190696 20 tátos oldatot leválasztjuk, szárítjuk és vákuumban pároljuk. Kitermelés: 19,7 g (az elméleti 76%-a), mólsúly 259, sűrű olaj. 22. példa 3-(2-tienil)-4-aminoacetil-piperazin-2-on 18,2 g (0,1 mól) 3-(2-tienil)-piperazin-2- -on 150 ml kloroformban felvett oldatához 5 részletben 24,0 g (0,12 mól) amino-acetil-klorid-hidroklorid 50 ml kloroformban felvett szuszpenzióját adagoljuk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hűtés közben 20-25 4C hőmérsékleten 28,3 g (2,8 mól) trietil-amin 60 ml kloroformban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes káliumkarbonét oldatban felvesszük, és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos oldatot hamuzsírral szárítjuk és Bzűrjük. A tiszta oldatot száraz sósav gázzal telítjük. A kiváló terméket szűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. így 11,9 g (az elméleti 43%-a) 3-(2-tienil)-4-amino-acetil-piperazin-2-ont kapunk. Sósavas só formájában. A terméket 100 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban 12 órán keresztül 25-30 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ismét leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 9,7 g (az elméleti 40,5%-a) szabad bázist kapunk, amelynek olvadáspontja 130 °C (bomlik). Ha aminoacetil-klorid-hidroklorid helyett 24 g morfolino-acetilklorid-hidrokloridot használunk, úgy 63%-oa kitermeléssel 3-(2-tienil)-4-(morfolino-metil-karbonil)-piperazin-2- -ont kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C. 23. példa 3-(2-tienil)-4- ( 3-klór-fe nil-amino-karbonil)-piperazin-2-on 5,5 g (0,03 mól) 3-(2-tienil)-piperazin-2- -ont, előállítva a 16. példa szerint, 60 ml raetilén-kloridban oldunk és 4,6 g (0,03 mól) 3- -klór-fenil-izocianát 20 ml metilén-kloridos oldatát csepegtetjük hozzá, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kicsapódó reakcióterméket leszűrjük, metilénkloriddal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 8,2 g (az elméleti 81%-a), mólsúly: 335,5, olvadáspont: 173-175 °C. Ha 4,6 g 3-klór-fenil-izocianát helyett 3,6 g fenil-izocianátot használunk, úgy 87%-os kitermeléssel 3-(2-tienil)-4-fenil-aminokarbonil-piperazin-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja 147-150 °C. 24. példa 3-(2-tienil)-4-metoxi-karbonil-metil-piperazin-2-on 18.2 g (0,1 mól) 3-(2-tienil)-piperazin-2- -ont, előállítva a 16. példa szerint, a 6. példában leírt módon klór-ecetsav-metilészterrel reagáltatunk és feldolgozunk. Kitermelés: 18,6 g (az elméleti 73%-a), mólsúly: 254, olvadáspont: 119-123 °C. 25. példa 3-(2-tienil)-4-karbamoil-metil-piperazin-2-on 18.2 g (0,1 mól) 3-(2-tienil)-piperazin-2- -ont és 12,0 g cc-klór-acetamidot 150 ml klórbenzolban 23 g nátriumkarbonát jelenlétében 12 órán keresztül visBzafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, víz/metilénklorid elegyben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, és a maradékot éterrel elkeverjük. Az éteres oldatot hamuzsírral szárítjuk, szűrjük és 0,15 mól éteres sósavval elegyítjük. A kapott csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, 2 órán keresztül 100 ml 2 N szóda-oldattal kevertetjük, és a kapott szuszpenziót ismét szűrjük. Kevés etanolból végzett átkristályosítással 14,6 g 3-(2-tienil)-4-karbamoil-metil-piperazin-2-ont kapunk (az elméleti 65%-a), amelynek olvadáspontja 215-217 °C. Ha oc-klóracetamid helyett 18,3 g oc-klóracetil-morfolint használunk, úgy 19,2 g 3-(2- -tienil)-4-morfolino-karbonilmetil-piperazin-2- -ont kapunk (az elméleti 62%-a), amelynek olvadáspontja 190-193 “C. 26. példa 3-(2-tienil)-4-dimetil-amino-szulfonil-piperazin-2-on 9,1 g (0,05 mól) 3-(2-tienil)-piperazin-2- -ont előállítva a 16. példa szerint, 6,1 g (0,06 mol) trietil-amin 100 ml kloroformos oldatával elegyítjük és lassan 8,6 g (0,06 mól) dimetil-amino-szulfonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük és ecetészterrel kirázzuk. Az ecetészteres fázist leválasztjuk és az ecetésztert le desztilláljuk, majd a maradékot etanolból át kristályos! tjük. Kitermelés: 9,7 g (az elméleti 67%-a), mólsúly: 289, olvadáspont: 134-136 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
