190695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-6-fenil-piridazin-származékok előállítására
11 190695 12 c) Dopaminszerú hatás A találmány szarinti eljárással előállított {I) általános képletű vegyűletek dopaminszerü hatását egér striatalis dopamine rg receptorokon vizsgáltuk, Protais, P. és Costentin, J. [Journal de Pharmacologie (Paris) 7, 251 (1976)] módszere szerint. A nigrostriatalis dopaminerg neuro nők egyoldali sérülése a dopamin receptorok túlérzékenységéhez vezet a striatum szintjén. A létrejött aszimmetria abban nyilvánul meg, hogy az állat a legerősebben stimulált recetorokkal ellentétes irányban forogni kezd. A vizsgálandó vegyűletek i.p. beadása után számoljuk az állat 2 perc alatti forgásainak számát. Az eredményeket %-ban adjuk meg, a kontroll állatokhoz viszonyítva, amelyek nem kaptak vizsgálandó vegyületet. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületekkel kapott eredményeket a III. táblázatban adjuk meg. összehasonlító vegyúletként két ismert vegyületet - a minaprinet és a CM 30 073 jelzésű vegyületet - használtunk. Az I., II. és III. táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek antidepresszáns és dopamlnszerú hatása azonos nagyságrendű a minaprine hatásával. Toxicitásuk azonban lényegesen kisebb, és láthatólag nincs görcskeltó hatásuk. III. Táblázat 1 Vegyület jelzése Dózis (pmól/kg, i.p.) 2 perc alatti forgások átlagos száma a kontrolihoz képest X Minaprine 5.3-91X CM 30 073 5.3 OX CM 30 311 5.3-146X CM 30 366 5.3-111X CM 30 465 5.3-89X CM 30 488 5.3-90X SR 95 070 5.3-89X A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a pszichomoloros jellegű rendellenességek kezelésére használhatók. Használatuk indokolt többek között gyermekek túlzott mozgékonyságának (hyperkinesia) kezelésére, a felnőttkori rejtett depresszió, súlyos depressziós állapotok, öregedéssel összefüggő és memóriazavarokkal járó öregkori depresszió esetén. A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények orálisan adható vagy injektálható készítmények lehetnek. A gyógyszerkészítmények szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek, tabletta, granula, kapszula, kúp, vagy injekció kikészitési formában. A dózis tág határok között változhat, a kezelendő rendellenesség súlyosságától és a gyógyszerbeadás módjától függően. Orális alkalmazásnál felnőttek napi dózisa általában 0,010 - 0,500 g hatóanyag lehet, lehetőleg több részletben adva. Példaként tabletta előállítását ismertetjük. CM 30 465 200 mg Mikrokristályos cellulóz 100 mg Laktóz 197 mg Magnézium-8ztearát 3 mg 500 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 4-metil-6-fenil-piridazin-származékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése hidrogénatom, és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R jelentése hidroxilcsoport, akkor X és Y együtt etiléncsoportot is jelenthetnek; vagy X és Y együtt oxo-etilén-csoportot jelentenek, ahol az oxo-csoport a nitrogénatom melletti szénatomon helyezkedik el -és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom és R jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű 3-klór-piridazin-származékot - a képletben R* jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy előnyösen alkilcsoporttal védett hirdroxilcsoport - nagy feleslegben lévő hidrazinnal reagáltatunk, és a kapott 3-hidrazino-piridazin-származékot Raney-nikkel jelenlétében, alkalmas oldószerben hidrogénezzük, majd, ha R’ jelentése alkoxicsoport, a kapott vegyületet dezalkilezzük, és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében R jelentése a tárgyi körben megadott és Rí jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
