190695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-6-fenil-piridazin-származékok előállítására
7 190695 8 A reakció terméke a cím szerinti vegyület, di(hidrogén-klorid) formában, olvadáspontja 225 *C. b) CM 30 366 A fenti hidrogén-klorid-sóból Bzabaddá tett 19 g bázist 150 ml 2 : 1 tár fogatarányú 48X-OS hldrogán-bromid és ecetsav elegyében 6 órán keresztül visszafolyatós hűtó alatt forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó barnás olaj etanol-éter elegyból kristályosodik. A kristályokat leazivatjuk és 95%-os etanolból átkristályosítjuk, olvadáspontja 162 ®C. A 3. példa a) lépése szerint eljárva, 3- -klór-4-metil-6-(2- vagy 3-metoxi-fenil)-plridazinból kiindulva, majd a terméket a 3b) szerint demetllezve a követkézé termékeket állítjuk elő; 3-(2-morfolino-etil-amino)-4-metil-6-(2-hidroxi-fenil)-piridazin (SR 95 070), di(hidrogén-bromid)-só formájában izoláljuk, olvadáspontja 170 *C (bomlás); 3- ( 2-morfolino-etil-amino)-4-metil-6- (3-h {drei xi-fenil)-plridazin (SR 95 0S2), di(hidrogén-bromid)-só formájában izoláljuk, olvadáspontja 180 *C (bomlás). 4. példa 3-Amino-4-metil-6-fenil-plridazin-hidrogén-klorid (CM 30 465) [(I) általános képlet; R = Ri = H] a) 3-Hid razino-4-me til-6-fe nil- piridazin 5 g 3-klór-4-metil-6-fenil-piridazin és 12 ml hidrazin elegyét visszafolyatós hűtó alatt másfél órán keresztül forraljuk, majd az elegyet hűlni hagyjuk. Szilárd anyag válik ki, melyet leszívatunk és kevés vízzel mosunk. A terméket izopropanol-izopropil-éter elegyból étkristályosítjuk. 4,5 g hidrazino-plridazint kapunk, olvadáspontja 162 *C. b) CM 30 465 6,5 g fenti hidrazino-piridazínt kevés metanolban oldunk, majd 2,5 g Raney-nikkelt adunk hozzá. A hidrogénezést 4,9-10* Pa nyomáson 48 órán keresztül folytatjuk. A katalizátort leszűrjük és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot izopropanol-lzopropil-éter elegyból étkristályosítjuk. 5,25 g terméket kapunk, olvadáspontja 130-132 *C. Hidrogén-klor id: 2 g fenti bázist kevés izopropanolban oldunk és 1,2 ekvivalens hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba. A terméket éter hozzáadásával kicsapjuk. 1,7 g fehér port kapunk, olvadáspontja 172-174 *C. A 4. példa a) lépése szerint eljárva, 3- - klór-4-metil-6-(4-metoxi-fenil)-piridazinból a megfelelő 3-hidrazino-származékot kapjuk. Az utóbbit a 4. példa b) lépése szerint kezelve a megfelelő 3-amino-származékot állítjuk elő. Végül, a 3. példa b) lépése szerint demetilezve, 3-amino-4-metil-6-(hidroxi-fenil)-piridazint (SR 95 087) kapunk, melyet hidrogén-bromid-só formájában izolálunk, olvadáspontja 260 »C (bomlással). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek központi idegrendszeri hatását és akut toxicitását az alábbiakban ismertetjük. Akut toxicités A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adjuk, növekvő dózisokban, dózisonként 10 egérnek. A vegyületek által okozott pusztulást a beadás után 24 órával jegyezzük fel. A kapott adatokból kiszámítjuk az LDm értéket, vagyis azt a dóziBt (mg/kg-ban kifejezve), amelytől az állatok 50%-a elpusztul. Ugyanebben a kísérletben határozzuk meg a görcskeltő küszöbdózist is, vagyis azt & legkisebb dózist, amely alkalmazása esetén a görcskeltő hatás megnyilvánul. A kapott eredményeket az I. táblázatban közöljük. ÖBszehasonlító vegyületként a 2 141 697. számú francia szabadalomból ismert két vegyületet - a (Ha) képletü minaprinet és a (Ilb) képletü CM 30 073 jelzésű vegyületet - használunk. I. Táblázat Vegyület jelzése LDso(mg/kg, i.p) Görcakeltő küszőbdózis (mg/kg, i.p.) Minaprine 63 (52-77) 35 CM 30 073 19 (11-35) 5 CM 30 311 > 200 200 CM 30 366 > 200 200 PR 30 488 > 300 300 PR 30 465 226 200 PR 95 070 > 200 200 PR 30 490 > 200 300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
