190695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-metil-6-fenil-piridazin-származékok előállítására
3 190695 4 A piridazinszármazékok formakológiai hatása régóta Ismert. Az esetek többségében a fenti vegyületek kardlovaszkulária hatásáról- különösen vérnyomáscsökkentő és értágltó hatásáról - számoltak be. Ritkábban gyulladásgátló és analgetlkus tulajdonságú piridazinszármazékokat is leírtak. A 2 141 697. számú francia szabadalomban említett (II) általános képletű vegyületekröl - a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy rövídszénláncú alkilcsoport, Ar jelentése aromás csoport és Rí jelentése -(CHi)«-N(Y)-Z általános képletú csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, Y és Z jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy az -N(Y)-Z általános képletű molekularész heterociklusos csoportot jelent -kimutatták, hogy pszichoton jellegű pszichoterápiás hatással rendelkeznek. Az Rt helyén metilcsoportot, Ar helyén fenilcsoportot és Ra helyén 2-morfolino-etil-c so portot hordozó (Ha) képletú vegyúletröl- nemzetközileg elfogadott neve minaprine - további vizsgálatok során kimutatták, hogy új típusú - „disinhibitory” (inhibitor-gátló) aktivitásnak elnevezett - pszichoterápiás hatása van. Ezenkívül úgy találták, hogy 100 mg/kg-nál magasabb p.o. dózisban a vegyület görcskeltö hatással is rendelkezik. Meglepő módon úgy találtuk, hogy bizonyos 6-fenil-4-metil-3-amino-piridazin-származékok a minaprinehez hasonló farmakológiái és biokémiai tulajdonságokkal rendelkeznek, de kevésbé toxikusak, és nem görcskeltö hatásúak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű piridazinszármazékok, valamint savaddlciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; Rí jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben X jelentése hidrogénatom és Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy X és Y együtt oxo-etilén-c so portot jelentenek, ahol az oxocsoport a nitrogénatom melletti szénatomon helyezkedik el; vagy R hidroxilcsoport jelentése esetén X és Y együtt etiléncsoportot is jelenthetnek. A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddlciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány értelmében sutokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében Rí jelentése (a) általános képletű csoport, kivéve X + Y oxo-etilén-csoport jelentését, (III) általános képletú 3-klór-piridazinok - a képletben R’ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport - és (IV) általános képletű aminok reagáltatásával állítjuk elő. Abban az esetben, ha Rí jelentése (b) általános képletű csoport, a (III) általános képletű 3-klór-piridazint egy (V) általános képletű aminnal - a képletben Y jelentése a fenti és X' hidrogénatomot jelent, vagy X’ és Y együtt etiléncsoportot jelentenek - reagáltatjuk. A 3-klór-piridazint és az amint általában alkalmas oldószerben - általában alkoholban - melegítés közben, leggyakrabban az oldószer forráspontjának hőmérsékletén reagáltatjuk egymással. A reakcióidő néhány óra és néhány nap között változhat, a reaktánsoktól függően. Ha a reakció túl lassú, kis mennyiségű rézpor katalizátor hozzáadásával gyorsabbá tehető. A reakciót savmegkötószer jelenlétében játszatjuk le, amelynek szerepe a reakció során képződő hidrogén-klorid megkötése. Leggyakrabban az amin feleslegét használjuk savmegkötőszerként. Az (I) általános képletű reakciótermék izolálása céljából a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és megfelelő oldószerrel - például etil-acetáttal - extraháljuk. Abban az esetben, ha X és Y együtt oxo-etilén-csoportot jelentenek, kiindulási vegyületként olyan (I) általános képletú vegyületet használunk, amelynek képletében X óf Y jelentése hidrogénatom [(1) általános képletű vegyület]. Az (1) általános képletű piridazinszármazékot halogén-acetil-halogeniddel reagáltatva inert oldószerben - például diklór-metánban- lúgos kémhatású anyag - például vizes nátrium-hidroxid - jelenlétében, -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten (2) általános képletű tercier amint kapunk. A tercier amint alkalik js alkoholáttal - például nátrium-metiláttal- metanolban, az oldószer forráspontjának hőmérsékletén reagálta tva olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X és Y együtt oxo-etilón-csoportot (-■CO-CHa-) jelentenek [(la) általános képletű vegyület]. A terméket só - például hidrogén-klorid - formájában izoláljuk. Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében Rí hidrogénatomot jelent [(le) általános képletű vegy Ölelek] nem lehet a 3-klór-piridazinból közvetlenül előállítani. Ebben az esetben a megfelelő (III) általános képletú 3-klór-piridazint nagy hidrazin- feleslegben visszafolyatós hűtő alatt foi— nljuk, 3-hidrazino-8zármazékot kapunk közt: termékként. A hidrazino-származókot Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezve megfeleld oldószerben, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk (Rí jelentése hidrogénatom). Végül az összes olyan (I) általános képlett vegyületet, amelyben a piridazingyűrű 6-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
