190692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-fluor-prosztaglandin-származékok előállítására
23 190692 24 U3E)-{9R,llR,16RS)-16,19-diitieUl-9-fluor-1,1 l,l5oc-trlhidroxi-13,18-proszLadién A 33. példa eljárása szerint 100 mg (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15<z-dihidroxi-16,19- -dlmetil-9-fluor-l3,18-prosztadiénsav-metll-éezterból {előállítva a 14. példa szerint) 72 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyületet kapunk. IR: 3600, 3420 (szélei»), 2962, 2840, 974 cm'1. 36. példa 37. példa (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi~9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranof-13-proezténsav-motil-szulfonamid 200 mg (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-telranor-13- -proezténsavat (előállítva a 19. példa szerint) 5 ml dimetil-for mamid ban oldunk és az oldathoz 0 *C~on 90 mg klórhangyasav-izobulil-észtert és 70 mg trietil-aminl adunk. 30 perc múlva a keverékhez 300 mg metil-szulfonamid-nátriumsót (előállítva metil-szulfonamidból és nátrium-ineUlálból) és 2 inl hexametil-foazforsav-trlamidot adunk éa 5 óráig 20 *C-on keverjük. Ezután citrát-pufferrel (pH 4) hígítjuk, etil-acotéttal extrahéljuk, a kivonatot aóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva metilén-kloriddal 150 mg cimben megnevezett vegyülelet kapunk olaj alakjában. IR: 3600, 3405, 2950, 2856, 1718, 1600, 1588, 978 cm"1. 38. példa ( 13E ) - ( 9S, 11 R, 15R)-11,15-d ihid roxi-9-f luor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosz-ténsav-metil-szulfonamid A 37. példa eljárása szerint 100 mg ( 13B)-(9S,llR,15R)-ll,15-dihid roxl-9-f luor-16- -fenoxi-17,18,19,20-telranor-13-proszténsavból (előállítva a 20. példa szerint) 60 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyülelet kapunk. IR: 3600, 3410, 2950, 2856, 1720, 1600, 1588, 978 cm'1. 39. példa (13E)-(9R,llR,16RS)-ll,15cc-dihidroxi-16, 19-dimetil-9-fluor-13,18-proaztadiénsav-metil-szulfonamid A 37. példában leírt eljárással 100 mg <13B)-(9R,llR,16RS)-ll,15cc-dihidroxi-16,19--dímetíl-9-fluor-13,18-pro8ztadiénsavból (előállítva a 30. példa szerint) 65 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyülelet kapunk. IR: 3600, 3420, 2958, 2852, 1720, 1480, 976 cm-». 40. példa (l3B)-(9R,llR,l5R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-l6-fonoxi-l7,l8,l9,20-tetranor-13-proszténsav-izopropil-szulfonamid A 37. példa eljárása szerint, de metil-szulfonamid-nétriumsó helyett izopropü-szulfonamid-ndtriumsót használva 150 mg (13E)-(9R,tlR,15R)-ll,l5-dihídroxi-9-fluor-16~ -fenoxi-17,18,19,20-tetranor-l3-proszténaavból (előállítva a 19. példa szerint) 105 mg címben megnevezett, olaj alakú vegyülelet kapunk. [R: 3600, 3410, 2955, 2848, 1717, 1600, 1588, 976 cm'1. 41. példa (13E)-(9R,llR,15R)-ll,15-dihidroxi-9-fluor-16-fonoxi-17,18,19,20-totranor-13-proszlénsav-acotil-amid 600 mg (l3E)-(9R,llR,15R)-ll,l5-biaz(tetrahidropiran-2-ü-oxi)-9-fluor-l6-fenoxi-17, 18,19,20-tetranor-13-proszténsav-raetU-észlert (előállítva a 3. példa szerint) 10 ml metanolban oldunk és 2,5 ml 2n nátronlúg-oldattal 5 órán át argongáz alatt keverjük. Vákuumban bepároljuk, konyhasóoldattal hígítjuk, citromsavval pH 4,5-ig mogsavanyitjuk és néhányszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatol sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. Maradékként 560 mg (I3E)-(9R,11R,15R)-ll,15-bisz(tetrahidropíran-2-il-oxi)-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavat kapunk. Az acetil-amid előállítása céljából a savat 15 ml acotonitrilben oldjuk, hozzáadunk 135 mg trietil-amint és 0 °C-on 10 ml acotonitrilben oldott 106 mg acetil-ízocianétot csepegtetünk hozzá. 2 óráig 20 "C-on állni hagyjuk, majd citrát-pufferrel (pH 4) hígítjuk, éterrel extraháljuk, a kivonatol sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. A védőcsoportok lohasftása céljából a keveréket 4 órán át 15 ml jógecot(vlz)totrahidrofurán (65 * 35 + 10) eloggyel keverjük 40 »G-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk 0,2-IX izopropanolt tartalmazó melílén-klorid eluonssel, 250 mg címben megnevezett vegyületel kapunk olaj alakjában. IR: 3600, 3410, 2952, 2858, 1712, 1600, 1588, 976 cm-». 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
