190684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-prosztaciklin-származékok előállítására
190684 12 1. példa 502,2 mg ( 3aR-f 3aoc,4nc( 1E, 3R')5ó,6arc])-hexahidro-5-hidroxi-4-(3-hidroxi-4,4-dimelil-( l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-onl 15 ml diinetil-formainidban (reageriH minőség, 3À molekulaszila feleli szárított) oldunk argon-almoszférában. Az oldathoz 1,045 g előzetesen desztillált tercier butil-dimetil-klór-szilánl és 587,6 rag imidazoll (reagens minőség) adunk. A kapott reakcióelegyet 18 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 ml jéghideg 0,5 n sósavba öntjük és 3 x 60 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, víz és nátrium-klorid-oldat 1:1:2 arányú elegyével (60 ml), majd 60 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bopároljuk. 1,25 g fehér félszilárd anyagot kapunk. A nyersterméket 75 g szilikagélen kromatografáljuk és előbb 1 liter 10:90 térfogatarányú éter-pelroléter eleggyel, majd éter ób petroléter 20:80 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Fehér, amorf, 67-68 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 857,1 mg f 3aR-[ 3arr,4<c-( 1 E,3R*)-5ű ,6aoc] )-hexahid ro-5- -(((l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi)-4-(f (3- -/l,l-dimetil-etil/-dimeLil-szilil)-oxil-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-ont kapunk. 2. példa 579 pl, kalcium-hidrid felett desztillált diizopropil-amint 15 ml, lítium-alumínium-hidridról frissen desztillált tetrahidrofuránban oldunk. Az elegyet nitrogén-atmoszférában +3 °C-ra hűljük és ezen a hőmérsékleten 2,5 ml 1,5 n hexános n-butil-litium oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd -40 °C-ra hűtjük és 1,757 g (OaR-tSaor.áccílE.SR*), 5ő,6acc])-hexahidro-5-([(l,l-dimotil-etil)-dimetil-szilil)-oxi}-4-([ (3-/ 1,1-dimetil-etil/-dimelil-sziiil)-oxi]-4,4-dimetil-l-oktenil)-2H-ciklopenta(b)furan-2-on és 6 ml letrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítjük. Az elegyel 5 percen át -40 °C-on keverjük, majd gyorsan 570 pl . trimetil-klór-szilánt adunk hozzá. A hűtófürdől 2 perc múlva eltávolítjuk és az elegyet 20 perc alatt +15 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuumban szobahőmérsékletet meg nem haladó hőmérsékleten eltávolítjuk éR a maradékot 15 percen át magasvákuumban szárítjuk. Ezután 10 ml étert (I. aktivitású, aluminiumoxidori frissen átszűrt) adunk hozzá argon-atmoszférában és az elegyet szűrjük. A szűrőn levő fehér anyagot 3x3 ml éterrel mossuk. A világossárga szűrletet vákuumban bepároljuk és az Olajos maradékot szobahőmérsékleten magasvákuumban 1 órán át szárítjuk. A kapott termék a (3aR-f 3a.r,4-«( ÍE.SRM, 5ű,6ofcl)-11 -4,5,6,6n-tetrahidro-5-([ ( 1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilin-oxi)-4-([ ( 3-/1,1-dimetil-elil/-dime til-szili!)-oxi 1-4,4-diniéül- 1-ok le nil 1-2- -(1 r: melil-szili 1 )-oxi-3a H-ci klopen ta ( b) fii ran. 3. példu A 2. példa szerint előállított vegyületet 15 ml metilén-kloridban (I. aktivitású alumínium-oxidon frissen átszűrt) oldjuk argon-atmo8zférában. Az elegyet +2 °C-ra hűtjük, egymás után 680 mg kálium-hidrogén-karbonátot (mugasvákuutnban foszfor-pentoxid felett 100 “C-on 3 órán át szárított) és 632,9 mg xenon-difluoridot adunk keverés közben hozzá. A xenon-difluorid hozzándása utáni első 30 másodpercben heves gázfejlődés figyelhető meg. A reakcióelegyet 20 percen ót +2 °C-ori keverjük, 150 ml jegesvizbe öntjük és 3 x 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 2 x 150 ml nátrium-klorid-olduttal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepóroljuk. A innradéxot niagasvákuumban 18 órán át szárítjuk; l,S2 g sárgás olaj marad vissza. A nyersterméket 200 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk („flash"-kromatografálás). Eluólószerként l liter 5:95 térfogatarányú etilacetát-pelroléter elegyet, misjd 10 térfogal% etilacelátol tartalmazó petrolétert alkalmazunk. Egymás után az alábbi termékeket izoláljuk: 1,06 g (58%) (3S—T3acr,4cc( 1 E,3*R), 5/j,-6eoc])-hexahidro-3-fluor-5-(f (1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi)-4-(((3-/l,l-dimeLil-etil/-climetil-szilil)-oxil-4,4-dimetil-l-oktenill-2H-c iklopenta(b)furan-2-on, a fehér tűk 49-51 °C-on olvadnak; és 165,2 mg (9,4%) (3aR-(3anc,4oc(lE,3IR),5ű,- 6aoc|)-hexahidro-5-{f (l,l-dinietil-elil)-dimetil-szilil]-oxi)-4-{f ( 3-/1,1—cl ime til-etil/-d ime til— -szili l)-oxi]-4,4-dime til-1-ok tenil)-2 H-ciklop3nta(b)furan-2-on (kirándulási anyag); és 98,9 mg (5,4%) 3R-i3ô,3a*:4ft(tE,3’>R),5û,- 6acc)-hexuhid ro-3-fluor-5-(f ( 1,1-dimctil-etil)-dimetil-szilill-oxi)-4-(f (3-/1,1-dimetil-etil/-- dime til-szilil)-oxi 1-4,4-dimetil-l -ok tend )-2H-ciklopenta(b)furan-2-on, az amorf fehér szilárd anyag 83-85% °G-ori olvad. 4. példa 1,597 g (3S-f 3aa-,4rt( 1 E,3,R),5ú ,6arcl ]- hexahidro-3-fluor-5-(f ( 1,1-dimeül-elil)•dimetii-szilill-oxi}-4 - (f (3-/1,1 -dimetil-elil/■dimetil-szilil)-oxil-4,4-dimelil- 1-ok tenil)-2H-ciklopenta(b) furari-2-ont 60 ml eceLsavbari 'reagens minőség) oldunk és argon-atmoszférában 55 °C-ra melegítjük. Az elegyhez keverés közben 6 ml vizet adunk, majd 7 óra elteltével további 4 mi vizet adunk hozzá és további 64 órán ét (összesen 71 órán keresztül) keverjük 55 °C-on. Az elegyet szobahö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
