190683. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 3-amino-szidnoniminek előállítására
5 1906r3 6 sav, citromsav vagy adipinsav. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előnyösek. A savaddíciós sókat a szokásos módon, az alkotórészek egyesítésével állítjuk elő, célszerűen alkalmas oldószerben vagy hígitószerben. Az (la) általános képletül vegyületek szintézise során ezek savaddíciós sója keletkezik. A savaddíciós sókból az (I) illetve (la) általános képleté szabad bázisokat kívánt esetbon ismert módon nyerhetjük úgy, hogy a savaddíciós sót vízben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, a pH-t lúgosra állítjuk például nálrium-hidroxiddal és végül elválasztjuk a szabad bázist. A szükséges (II) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, a (IV) általános képletű vegyületekből Strecker’schen-féle amino-nitril-szintézissel, formaldehid és hidrogén-cianid illetve nátriura-cianid kölcsönhatása révén, alkalmas oldószerben, például vízben. A reakció során először egy (V) általános képletű vegyület keletkezik, melyet nitrozálással (II) általános képletű vegyületté alakítunk. A nitrozálást ismert módon, alkalmas oldószerben, előnyösen vízben, 0-10 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. A salétromossavat a szokásos módon alkálifém-nitritből és sósavból állítjuk elő. Célszerűen az (V) általános képletű vegyületek vizes oldatának pll-jét sósavval 1-3 értékre állítjuk és az alkálifém-nitrit vizes oldatát a kevert és lehűtött oldathoz csepegtetjük. A keletkezett (II) általános képletű vegyületet közvetlenül ciklizálhatjuk. Rendesen azonban a (II) általános képletű nitrozo-vegyületeket először megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk és ebben az oldatban, adott esetben további oldószer hozzáadása után gyűrűzárással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek, illetve az 1. és 2. reakcióvázlat szerinti reakciókkal állíthatók elő. Eszerint egy (IX) általános képletű vegyületet először ismert módon a (VI) képletű kálium-izocianáttal egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyet ismét ismert módon a (VIII) képletű nátrium-hipoklorittal oxidálva Hoffmann-lebontással egy (IV) általános képletű vegyületté alakítunk. Az R1 jelentésére előzőekben megadottak szerint az (V) általános képletű vegyületek aminokat, a (VII) általános képletű vegyületek karbamidokat és a (IV) általános képleLű vegyületek hidrazinokat jelentenek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős a szív-keringési rendszerre kifejtett hatásuk. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálati eredményeink szerint alacsonyabb dózisban és hosszabb ideig hatnak, mint a kereskedelemben kapható, hasonló szerkezetű Molsidomin nevű vegyület. A vérnyomást éppúgy csökkentik, mint a pulmonáliR (tüdő) artéria-nyomóst és a balkaniraí vég-diaslolés nyomást (a szív elernyedésekor mért végső nyomás) és így antinngiiiHH hatásuk révén hozzájárulnak a szívműködés tehermentesítéséhez, anélkül, hogy reflektorikus tachycardia!. (szapora szívverést) okoznának. Vizsgálati eredményeink szerint a hasonló szerkezetű - 29 30 736 szánni NSZK-boli közrebocsátási iratban ismertetett - vegyületeknél alacsonyabb toxicitásúak a fenti találmány szerinti eljárással előállított vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik vagy önmagukban, vagy a fenti vegyületek keverékeként, vagy gyógyászati készítmény formájában adhatók az embergyógyaszatban, a gyógyszerkészítmények enterális vagy paronterális alkalmazásra készülhetnek és hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját tartalmazzák, a gyógyszerkészítésbon szokásosan használt elfogadható hordozó- és adalékanyagok mellett. A gyógyszereket orálisan - például pirula, tabletta, drazsé, lakkal bevont tabletta, kemény- vagy lágy zselatinkapszula, oldat, szirup, emulzió vagy szuszpenzió formájában - vagy aeroszol-keverékként lehet adni. A beadás történhet rektálisan is, végbélkúpok formájában, vagy purenlerálisan, például injekcióoldat alakjában, vagy perkutan módon, például kenőcsök vagy tinkturák alakjában. A gyógyászati készítmények előállítására gyógyászatilag semleges szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák készítéséra például laktózt, kukoricakeményitőt vagy ennek származékát, talkumol, sztearinsavat vagy sóját, és hasonló anyagokat használhatunk. A lágy zselatinkapszulák és kúpok hordozóanyagai zsírok, viaszok, képlékeny vagy folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok és hasonlók lehetnek. Az oldatok és szirupok előállítására alkalmas hordozóanyagok például a v'z, szacharóz, in vertcukor, glükóz vagy poli'il. 1 njekcióoldfitok előállítására alkalmas hordozók például a víz, alkohol, glicerin, poliol vagy növényi olaj. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon és a hordozóanyagon kívül még egyéb adalékanyagokat, például töltőanyagot, szétesést elősegítő-, kötő-, síkosító-, nedvesítő)-, stabilizáló-, tartósító-, édesítő-, színező-, ízesítő vagy aromÚHitó-, sűrítő-, hígítóanyagot, pufferauyagokat, továbbá oldószert vagy ol ládául elősegiLŐ) anyagot, vagy nyújtott hatás elérését célzó anyagot, valamint az ozmotikus nyomást megváltoztató sókat, bevc nat-anyagoL és antioxidánst tartalmaznak. A gyógyászati készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható sója mellett még egyéb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
