190660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazol-2(3H)-on származék előállítására
13 90660 14 ElemanallzÍB a CioHuNOîS (209,27) képletre: számított: C - 57,39, H = 5,30, N = 6,69, S = 15,32%, talált: C = 57,18, H = 5,23, N = 6,41, S = 15,30%. 9. példa 6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on 18,3 g (0,1 mól) 2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 50 °C hómérsékleten részletekben 17,6 g (0,11 mól) N.N’-karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet 1 órán át visBzafolyatással melegítjük, az oldószer nagy részét ledesztilláljuk és szűrjük. Az oldatot vízbe keverjük, a kristályos terméket kiszűrjük és etanolból kétszer étkristályosltjuk. így 8,3 g (40%) 6- -etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk. Olvadáspont: 193-194 eC. Elemanallzis a CioHnNOiS (209,27) képletre: számított: C - 57,39, H = 5,30, N = 6,69, S = 15,32%, talált: C = 59,42, H = 5,31, N = 6,51, S = 15,20%. A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 2-Amino-5-etoxi-3-metil-tiofenol 2-amino-6-etoxi-4-metil-benzotiazolt forrásban lévő vizes kálium-hidroxidban 8 órán át melegítünk [R.L. Mitai és S.K. Jain: J. Chem. Soc. (c) 2148 (1969) eljárása szerint]. A reakciókeverék feldolgozása után kapjuk a 2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt. 10. példa 6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2 (3H ) -on 9,15 g (0,05 mól) 2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt és 5,0 g (0,05 mól) trietil-amint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldatba hűtés közben 3,3 g (0,055 mól) karbonil-szulfidot vezetünk. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 8 órán át visszafolyatással melegítjük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 7,1 g (68%) 6-etoxi-4~metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk. Olvadáspont: 192-194 °C. A termék a keverékolvadáspont és vékonyréteg-kromatogram szerint a 9. példa termékével azonos. 11. példa 6-Etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-on 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot 1 liter vízben fololdunk, a lehűtött oldathoz 91,5 g (0,5 mól) 2-amino-5-etoxi-3-metil-tiofenolt és 10 g 40%-ob metanolos benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldatot adunk. 5 “C reakcióhőmérsékleten 2 óra alatt 87 g (0,8 mól) klór-szénsav-etilésztert csepegtetünk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. A nyers 4-etoxi-2-(etoxi-karbonil-tio)-6-metil-anilint 200 ml metanol és 30 ml tömény kénsav keverékében 40 percig visszafolyatássa] forraljuk. Az elegyet lehűtjük, jeges vízbe keverjük és nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet éterrel extraháljuk és a vizes fázis pH-értékét 2 n sósavval 7-re beállítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így 71,0 g (68%) 6-etoxi-4- -metil-benzotiazol-2(3H)-ont kapunk. Olvadáspont: 193-194 °C A termék vékonyréteg-kromatográfiáaan és az elemanalízis alapján azonos a 9. példa szerint előállított termékkel. A 6-etoxi-4-metil-benzotiazoI-2(3H)-on a szokásos gyógyszerészeti készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kúpokká, kapszulákká vagy kanalas orvosságokká feldolgozható. Az egyszeri dózis ezeknél felnőtteknek 20-600 mg, előnyösen 50-300 mg, ez megfelel napi 60-1800 mg, előnyösen 150- -900 mg adagolásnak. Az alábbi példák néhány gyógyszerészeti készítményforma előállítását szemléltetik. I példa Tabletták 50 mg 6-etoxi-4-metil-benzotiazol-2(3H)-onnal Összetétel 1 tabletta tartalma: Hatóanyag 50.0 mg Tejcukor 123.0 mg Burgonyakeményitó 40.0 mg Magnézium-sztearát 2.0 mg 220,0 mg Előállítási eljárás: a burgonyakeményítóböl melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeiriényítót összekeverjük és a fenti nyákkal 1,5 mm lyukböségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45 °C-on szárítjuk, a fenti szitán mégegyszer átnyomjuk, a mag nézium-sz tear áttal összekeverjük és tablettákká préseljük. Egy tabletta súlya: 220 mg Átmérő: 9 mm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
