190641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás potencirozott szulfonamidok vizes oldatainak és ezek szárazmaradékának előállítására
3 190641 4 Találmányunk potencírozott szulfonamidok vizes oldatainak és ezek szárazmaradékáriak előállítására vonatkozik. Szulfonamidok és szulfonamid-potoncírozó szerek (a továbbiakban „polencírozó szerek”) kombinációit a humán- és állatgyógyászatban igen elterjedlen és nagy mennyiségben alkalmazzák baktériumos fertőzések kezelésére. A fenti anyagok kombinációjából a gyógyászatban alkalmazható oldatok (pl. injekciós oldatok) előállítása azonban komoly nehézségekbe ütközik. Ennek egyik oka, hogy a szulfonamidok és a potencírozó szerek eltérő oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek. Másik ok, hogy egy gyenge bázist (potencírozó szer) és egy gyenge savat (szulfonamid) nem-sztöchiometrikus mennyiségben kell kombinálni. Az eddig ismert oldatok az alábbi szempontokból nem voltak teljes mértékben kielégítóek: az oldószer elvisolhetősége, különösen nagyobb mennyiségű szerves oldószer felhasználása esetén; a hatóanyag felszabaditása; a készítmény eltarthatósága; az előállítási költségek. Találmányunk célkitűzése potencírozott szulfonamidok vizes oldatainak az ismeri oldatok fenti hátrányait kiküszöbölő módon történő előállítása. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével vizes formában levő vagy egyszerűen vizes formává alakítható gyógyászati készítményeket állítunk elő. A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények elviselhetősége és hatékonysága megfelelő, hatóanyag koncentrációjuk magas, pH-juk fiziológiai szempontból kedvező érték, stabilitásuk megfelelő és költséges segédanyagokat nem tartalmaznak. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható oldatok in vitró anlibakteriális hatása megegyezik a megfelelő szulfonamid és polencírozó szer kombinációjának hatására várt értékkel. Találmányunk tárgya eljárás polencirozott szulfonamidok valamely (I) általános képletű vegyület-alapú (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése a 3- -szulfanilamidó-5-metil-izoxazol, 2-szulfanilamidó-pirimidin, 4-szulfanilamidó-5,6-dimetoxi-pirimidin vagy 3-szulfanilamidó-4-metoxi-1,2,5-tiadiazol az aminocsoporton keresztül kapcsolódó maradéka) és valamely 2,4-diaminó-5-benzil-pirimidin-alapú vizes oldatainak és ilyen oldatok szárazmaradékának előállítására, oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott), valamely 2,4- -diamino-5-benzil-pirimidinl és adott esetben az R csoportnak megfelelő szulfonamid sóját vagy az R csoportnak megfelelő szulfonamidol Ó3 a szulfonamiddal ekvivalens mennyiségű bázist vízben oldunk - mimellell a szulfonamid és a 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin mólaránya i 1:1 és az összes oldott anyag össz-koncentrációja 40 súly 5i-ig terjed -; vagy valamely (1) általános képletű vegyületet és egy 2,4-diamino-5-benzil-pirimidint a fenti mólarány betartása mellett inert, nprotikus szerves oldószerben oldunk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot a szulfonamiddal ekvivalens mennyiségű bázist tartalmazó annyi vízben oldjuk, hogy az összes oldott anyag össz-koncentrációja 40 s%-ig terjedő érték legyen, és kívánt esetben az oldatot száraz állapotra hozzuk. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az R jelentésének megfelelő antibakteriális hatású szulfonamidoL savas oldatban valamely (II) általános képletű aldehiddel (mely képletben Rl jelentése a fent megadott) reagáltatunk. Antibakteriális hatású szulfonamidként [az (I) általános képletben R] különösen N1- -heterociklikus helyettesített szulfonamidok, különösen előnyösen 5- vagy 6-lagú heterociklust (pl. pirimidin-, pirazin-, piridazin-, oxazol- vagy izoxazol-gyűrűt) tartalmaszulfonamidok jöhetnek tekintetbe. Az (I) általános képletű vogyületekben R egy alábbi szulfonamid aminocsoporton keresztül kapcsolódó maradékát jelenti: 3- szulf onamido- 5- me til-izoxazol ( Suif ame thoxazol); 2- szulfanilamido-pirimidin (Sulfadiazin); 4- szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin (Sulfadoxin); 3- szulfanilamido-4-metoxi-l,2,5-tiadiazol (Sulfametrol). Fentieken kívül az alábbi szulfonamidokat említhetjük meg: Sulfatroxazol, Sulfamerazin, Sulfadimethoxin, Sulfamethazin, Sulfachinoxalin, Sulfachlorpyridazin, Sulfaguanidin, Sulfalen, Sulfametin, Sulfamethoxin, Sulfamethoxypyridazin, Sulfamethylphenazol Sulfaphenazol, Sulfamoxol, Sulfapyrazin, Sulfapyridazin, Sulfapyridin és Sulfasymazin. A „potencírozó szer” kifejezésén szulfonamidok antibakteriális hatását az egyszerű addiciól meghaladó mértékben felerősítő vegyületeket értünk. Szulfonainid-potencirozó szerként különösen a dihidrofolát-reduktáz működését gátló vegyületeket - előnyösen 2.4- diamino-pirimidin-származékokat - alkalmazhatunk. 2,4-diamino-pirimidin-szárniazékként a fenil-gyűrűn helyettesített 2,4-diamino-5-benzil-pirimidinek használhatók, pl. az alábbi vegyülelek: 2.4- diamiiio-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (Trimelroprim); 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-metoxietoxi-benzil)-pirimidin (Tetroxoprim) és 2.4- diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-raetiltio-benzil)-pirimidin (Metioprim). Dihidrofolát-reduktáz gátlóként továbbá az alábbi vegyületek alkalmazhatók: 2.4- diamino-5-(4-bróm-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin; 2.4- diamino-5-[3,5-dietoxi-4-(pirrol-l-il)-benzill-pirimidin; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
