190636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilezett benzilidén-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
a 1906a6 4 A találmány tárgya eljárás új alkilezett benzilidén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános kópletű vegyületekben, ahol n 1-12 közötti egész szám, Rí jelentése 2-6 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcso port, Rj jelentése -NH2, -OH csoportot, -OM általános képletú csoport ahol M alkálivagy alkáliföldfématom, Xi jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, X2 jelentése halogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek azok az (la) általános képletú vegyületek, melyekben Ri, R2, n Xi és X2 jelentése a fenti, és különösen előnyösek azok, amelyekben Xi klóratomot vagy metilosoportot, X2 klóratomot vagy metilcsoportot, és ezek közül azok az (la) általános képletú vegyületek a legelőnyösebbek, melyekben n : 3 és Ri etil-, n-propil-, n-butil- vagy n-hexilcsoportot jelent. A találmány szerint a fenti vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: valamely ti általános képletú benzofenon-származékot egy III általános képletú, adott esetben sóformájú vegyülettel, mint pl. hidrokloriddal reagáltatunk 20-120 °C hőmérsékleten, oldószerben, mint metanolban, standban vagy metanol-toluol-elegyben, bázis, mint nátrium-etilál vagy -metilát jelenlétében. Az (I) általános képletú vegyületek, ahol R2 jelentése -NÍI2 csoport, (I) általános képleLú vegyületekből - ahol R2 -OH csoportot jelent - is előállíthatok karbonil-diimidazollal és ammóniával való aminálás útján. A kiindulási benzofenonok újak és például az 1. roakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak. Az elemi analízisek és az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok alátámasztják a vegyületek megadott szerkezetét. 1. példa 4-{[ (5-klór-2-hidroxi-3 - n-propil-fenil)-(4-klór-fenil)-me lilén ]-amino)-butirnmid (Xi = 5-CI; X2=4-Cl; n = 3; Ri=-n-C3H7; Ri=-NHj) 1. (5-k!ór-2-hídroxi-3- n-propil-fenil)-(4- -klór-fenil)-me tanon 21 g (0,123 mól) (l) képletú fenolt, 1,3 liter metilén-kloridban oldunk, az oldathoz keverés közben 17,15 ml (0,123 mól) trietil-amint adunk és az elegyet visszafolyalásig melegítjük. A melegítést abbahagyjuk és az oldathoz lassan 100 ml metilén-kloridban oldott 21,54 g (0,123 mól) (2) képletú savkloridot adunk olyan módon, hogy a visszafolyatást fenntartsuk. Ezután az elegyet viszszafolyatás közben 8 óráig forraljuk. A kiindulási anyagokat éjszakán át reagálni hagyjuk, majd az oldathoz 500 ml hideg vizet öntünk. Dekantálás utón 0 szerves fázist egyszer 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 250 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szúrjük és a szúrlelet szárazra pároljuk. A kapott ollaj 120 ml petroléterrel eldörzsölve kikristályosodik. A kristályokat leszűrjük, leszívatjuk és 300 ml petroléterben forrásig melegítve újra feloldjuk. Az oldatot 15 percig keverés közben növényi szénnel kezeljük, melegen átszűrjük és a szúrletet körülbelül 150 ml térfogatra bepároljuk. Lehűtéskor az észter kikristályosodik. Leszűrjüik, leszlvatjuk és exszikkátorban megszéritjuk. Olvadáspont 49- -50 *C. Jól szellőző elszivófülke alatl keverés közben 29,7 g (0,096 mól) (4-klór-2-propil)-feml-4-klór-benzoátol 100 °C-on melegítünk és részletekben, 10 perc alatt 29,7 g (0,223 mól) alumínium-lrikloridot adunk hozzá. Ezután további keverés közben, olajfürdőn 160 °C-ra melegítjük a reakcióclngyet, 15 porcig őzen a hőmérsékleten tartjuk, majd 50 8C-ra lehűtjük. Ezután szárazjég közölt 1 óráig hútjük, a kapott szilárd anyagot összetörjük és mozsárban finomra elporíljuk. Utána a poralakú komplexet lassan 1 liter víz, 500 g jég és 300 ml tömény sósavoldat keverékébe öntve hidrolizáljuk. Az elegyel összesen 3 liter metilén-kloriddal exlraháljuk, a szerves fázist 500 ml vízzel mossuk, dekanláljuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk, Bzűrjük és a szűrletet mintegy 100 ml térfogatra bepéroljuk. A nyersterméket ezután 700 g szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk 3 liter metilén-kloriddal eluálva. A megfelelő frakciókat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szúrjük és a szúrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat 150 ml petroléterböl kristályosítjuk. Üvegszúrön átszűrjük, leszivatjuk és exszikkálorban szárítjuk a kristályokat. Olvadáspont 55-56 *C. 2. 4{-[(5-klór-2-hidroxi-3-n-propil-fenil)-(4-klór-fenil)-metilén]-araino)-butiramid 6,2 g (0,020 mól) fentebb kapott keton, 3,05 g (0,022 mól) 4-amino-butiramid-hidroklorid és 1,25 g (0,22 mól) nátrium-metilál keverékét 600 ml metanolban 100 °C-os fűi— dón szárazra pároljuk. Ezután n lombikhoz 600 ml etanolt adunk és azonos körülmények között a keveréket szárazra pároljuk. 600 inl elanol hozzáadása után a műveletet megismételjük. A maradékot 300 ml metilén-kloridban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
